Analyses and applications of novel anti-fibrotic treatment for cirrhosis via the gut-liver axis

新型肠肝轴抗纤维化治疗肝硬化的分析与应用

• 批准号: 22K08087
• 负责人: チョ ハクショウ
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08087/
• 关键词: 肝線維化; 自然免疫; 胆汁酸; 腸内細菌; 修復性マクロファージ; 腸内細菌叢; TLR4; FXR

Gut-liver axisを標的とする新規抗肝線維化治療の基盤的検討を目指して研究を進めている．今までの研究結果では，複数のマウスモデルで肝障害中止後の肝線維化消退には，骨髄由来単球細胞におけるTLR4の経路が必要であることが確認された．それに踏まえて，今後の臨床応用を目指すため，ヒトでの同現象確認を行った．当院倫理委員会承認とインフォームドコンセントを取得のもと，抗HCV治療でHCV駆除が達成できた症例の治療前後の血清を用いて検討を行なった．血清線維化マーカーである4型コラーゲン7Sの動態がHCV患者の生命予後とメタボロームの変化を伴うことを明らかにした．また，この4型コラーゲン7Sの動態で早期線維化消退群において，遅延性消退や非消退群より，TLR4の内因性リガンドであるHMGB1およびTLR4のco-receptorである可溶性CD14の血清濃度が高値な傾向を認めた．すなわち，ヒトにおける肝線維化の消退には，TLR4を標的とした抗線維化治療の可能性が示唆された．CCl4肝線維化を起こしたGerm-freeマウスにおいてCCl4中止後に，肝線維化消退期に採取した野生型マウスの糞便移植(FMT)を行なったところ，肝線維化の消退が促進されたことを確認し，また，その糞便中にErysipelotrichaceae科の腸内細菌が有意に増加していたことを踏まえて，肝線維化消退を促進するprobioticsの役割が示唆された．胆汁酸受容体であるFXRとTLR4の相互影響につき，マウス骨髄由来ミエロイド細胞のin vitroでの検証では，TLR4の阻害によってSCOS1, SOCS3の発現低下を認めたため，TLR4-FXRのtrans-activatingの機序に関わる可能性が示唆された．

我们正在进行研究，旨在调查针对肠肝轴的新型抗肝纤维化治疗的基础知识。先前的研究结果已证实，在多种小鼠模型中，肝损伤停止后，骨髓源性单核细胞中的TLR4通路是消除肝纤维化所必需的。在此基础上，我们在人体中证实了同样的现象，以期将来临床应用。经我院伦理委员会批准并知情同意，我们对通过抗HCV治疗实现HCV根除的病例治疗前后的血清进行了调查。我们发现，血清纤维化标志物 4 型胶原蛋白 7S 的动态变化与 HCV 患者的生存预后和代谢组的变化有关。此外，由于 4 型胶原 7S 的动力学，早期纤维化消退组中 TLR4 的内源性配体 HMGB1 和 TLR4 共受体可溶性 CD14 的血清浓度高于延迟消退组和非纤维化消退组。 -观察到回归组。换句话说，针对 TLR4 的抗纤维化治疗有望解决人类肝纤维化问题。在患有CCl4肝纤维化的无菌小鼠中停用CCl4后，在肝纤维化消退期收集的野生型小鼠的粪便移植（FMT）被证实可以加速肝纤维化的消退。此外，基于肠道细菌的事实。粪便中丹毒菌科菌明显增多，提示益生菌具有促进肝纤维化消退的作用。关于胆汁酸受体FXR和TLR4的相互影响，使用小鼠骨髓源性骨髓细胞的体外验证表明，抑制TLR4可降低SCOS1和SOCS3的表达，提示TLR4-FXR的反式激活机制。这可能与顺序有关。

项目成果

Pro-fibrolytic Myeloid TLR4 Signaling for Resolution of Murine Liver Fibrosis: Roles of Gut Microbiota- Bile Acid Axis

促纤维溶解性骨髓 TLR4 信号转导可解决小鼠肝纤维化：肠道微生物群胆汁酸轴的作用

• 发表时间: 2022
• 作者: Takimoto Y; Chu P
• 通讯作者: Chu P

Myeloid TLR4 signaling promotes post-injury withdrawal resolution of murine liver fibrosis

髓系 TLR4 信号传导促进小鼠肝纤维化损伤后戒断缓解

• DOI: 10.1016/j.isci.2023.106220
• 发表时间: 2023
• 影响因子: 5.8
• 作者: Takimoto Yoichi;Chu Po;Nakamoto Nobuhiro;Hagihara Yuya;Mikami Yohei;Miyamoto Kentaro;Morikawa Rei;Teratani Toshiaki;Taniki Nobuhito;Fujimori Sota;Suzuki Takahiro;Koda Yuzo;Ishihara Rino;Ichikawa Masataka;Honda Akira;Kanai Takanori
• 通讯作者: Kanai Takanori

Dynamics of type IV collagen 7S fragment on eradication of HCV with direct antiviral agents: Prognostic and metabolomic impacts

IV 型胶原蛋白 7S 片段对直接抗病毒药物根除 HCV 的动力学：预后和代谢组学影响

• DOI: 10.1371/journal.pone.0276925
• 发表时间: 2022
• 影响因子: 3.7
• 作者: Yamataka Karin;Chu Po;Koda Yuzo;Taniki Nobuhito;Morikawa Rei;Yoshida Aya;Noguchi Fumie;Kasuga Ryosuke;Tabuchi Takaya;Ebinuma Hirotoshi;Kanai Takanori;Nakamoto Nobuhiro
• 通讯作者: Nakamoto Nobuhiro