Development pf novel immune checkpoint inhibition therapy for neuroblastoma focusing on the tumor infiltrating immune cells

开发针对神经母细胞瘤的新型免疫检查点抑制疗法，重点关注肿瘤浸润免疫细胞

基本信息

批准号：
21K08626
负责人：
井上成一朗
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Saitama Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

マウス神経芽腫モデルを用いて、腫瘍に対し抗PD-1/PD-L1抗体による免疫チェックポイント阻害療法を施行した際の免疫反応に関して、腫瘍に浸潤する免疫細胞解析を基づきそのメカニズムの解明を試みた。神経芽腫を自然発症するTH-MYCNトランスジェニックマウスでは腫瘍細胞表面にPD-1分子の発現を認め、このPD-1抗原が抗PD-1 抗体による免疫療法のターゲットになることを報告した（Takeuchi et al 35th International Symposium of Pediatric Surgical Research 2002, Takeuchi et al Pediatr Surg Int. 2022).さらに、マウス神経芽腫細胞株neur-2aを用いた研究で、皮下の腫瘍結節を形成したマウスに抗PD-1/PD-L1抗体投与を行うと、腫瘍増殖抑制効果が得られることを確認し、その際腫瘍組織には①CD69分子を発現した活性化CD8陽性リンパ球(井上他　第59回日本小児外科学会学術集会)及び②CD49陽性natural killer (NK)細胞(Inoue et al 54th congress of the International Society of Pediatric Oncology)が浸潤していることを報告した。これら抗腫瘍効果を持つ免疫細胞の腫瘍浸潤と腫瘍重量と負の相関を認めるため、抗体治療による抗腫瘍免疫反応において重要な役割を果たしていると考えられた。この２種の重要な免疫細胞が腫瘍組織の微小環境(TME:Tumor Micro environmenet)において相互作用を及ぼしながら、抗腫瘍免疫反応の主役を担っていると考えられる。

我们将使用小鼠神经母细胞瘤模型，根据我尝试的浸润肿瘤的免疫细胞的分析，阐明将使用抗 PD-1/PD-L1 抗体的免疫检查点抑制疗法应用于肿瘤时的免疫反应机制。我们在自发形成神经母细胞瘤的 TH-MYCN 转基因小鼠中观察到肿瘤细胞表面 PD-1 分子的表达，并报道这种 PD-1 抗原可能成为使用抗 PD-1 抗体进行免疫治疗的靶点（Takeuchi 等） 2002 年第 35 届国际儿科外科研究研讨会，Takeuchi 等人 Pediatr Surg Int。此外，在使用小鼠神经母细胞瘤细胞系 neur-2a 的研究中，对已形成皮下肿瘤结节的小鼠施用抗 PD-1/PD-L1 抗体显示出肿瘤生长抑制作用，我们确认肿瘤组织含有①。表达 CD69 分子的激活的 CD8 阳性淋巴细胞（Inoue 等人，第 59 届日本小儿外科学会年会）和 ② CD49 阳性自然杀伤细胞。 (NK) 细胞（Inoue 等人，国际儿科肿瘤学会第 54 届大会）据报道正在浸润。由于这些具有抗肿瘤作用的免疫细胞的肿瘤浸润与肿瘤重量呈负相关，因此它们被认为在抗体治疗诱导的抗肿瘤免疫反应中发挥着重要作用。这两种重要类型的免疫细胞被认为在抗肿瘤免疫反应中发挥主要作用，同时在肿瘤组织微环境（TME）中相互作用。