間質性肺炎に対する新規マクロファージ抑制タンパク質の抗炎症・線維化作用の検討

新型巨噬细胞抑制蛋白对间质性肺炎的抗炎和纤维化作用的检查

基本信息

批准号：
21K08450
负责人：
武内徹
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Osaka Medical and Pharmaceutical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08450/
关键词：
間質性肺疾患膠原病 S100タンパク質間質性肺炎マクロファージ

项目摘要

膠原病に伴う間質性肺炎（IP）の発症や病態形成にはマクロファージの活性化が関与している。申請者らはS100タンパク質A8/A9を標的とするリコンビナントタンパク質（MIKO-1）を開発し、健常マウス群およびMIKO-I投与群・非投与群のブレオマイシン誘導性IPモデルマウスを比較することでIPにおけるMIKO-1の治療効果を明らかにした。ブレオマイシン誘導性IPモデルにおいて、非投与群と比較してMIKO-1投与群では肺の線維化を1/3まで抑制し、肺組織を用いた定量PCR法でIL-6、IL-1β、TNFα、F4/80のmRNA発現が健常群と比較して非投与群では有意に増加し、MIKO-1投与群では健常群と同レベルまで低下した。また、線維化因子であるTIMP-1のmRNA発現も健常群と比較して非投与群では有意に増加し、MIKO-1投与群では健常群と同レベルまで低下した。MMP-9は非投与群では低下したが、MIKO-1投与群は健常群と同程度であった。チオグリコール酸処理をしたマウス腹腔マクロファージを用いてin vitroにおけるMIKO-Iのマクロファージに対する作用を検討した。コントロールに比べてMIKO-I投与によりマクロファージのCD64発現が増強し、CD163発現が抑制された。また、培養上清中のIL-10およびIL-12濃度が増加した。腹腔マクロファージのmRNA発現についてもCD64、IL-10およびIL-12が増加していた。以上より、ブレオマイシン誘導性IPモデルマウスにおいてMIKO-1は炎症性サイトカインを調節することで肺組織における炎症および線維化を抑制すること、さらにin vitroにおいて線維化と関連があるマクロファージのM2への分極をMIKO-Iが抑制することが明らかになった。

巨噬细胞的激活参与与胶原病相关的间质性肺炎（IP）的发病和发病机制。申请人开发了一种靶向S100蛋白A8/A9的重组蛋白（MIKO-1），并比较了施用和未施用MIKO-I的健康小鼠和博来霉素诱导的IP模型小鼠，揭示了MIKO-1在小鼠中的治疗效果。在博来霉素诱导的IP模型中，与未施用组相比，MIKO-1施用组的肺纤维化被抑制至三分之一，并且使用肺组织的定量PCR显示IL-6、IL-1β、TNFα和，与健康组相比，未治疗组中F4/80 mRNA表达显着增加，而MIKO-1治疗组中F4/80 mRNA表达降低至与健康组相同的水平。此外，与健康组相比，未治疗组中纤维化因子TIMP-1的mRNA表达显着增加，而在MIKO-1治疗组中，TIMP-1的mRNA表达降低至与健康组相同的水平。 MMP-9在未治疗组中下降，但在MIKO-1治疗组中与健康组处于相同水平。使用用巯基乙酸处理的小鼠腹膜巨噬细胞在体外研究了 MIKO-I 对巨噬细胞的影响。与对照相比，MIKO-I施用增强了巨噬细胞CD64表达并抑制了CD163表达。此外，培养物上清液中IL-10和IL-12的浓度增加。关于腹腔巨噬细胞的 mRNA 表达，CD64、IL-10 和 IL-12 也增加。由此可见，MIKO-1通过调节博来霉素诱导的IP小鼠模型小鼠的炎症细胞因子来抑制肺组织的炎症和纤维化，并且在体外证实了与纤维化相关的巨噬细胞向M2的极化。被揭露 MIKO-I 抑制