Comprehensive genetic analysis of collagen disease therapeutic model using recombinant-inbred mice

使用重组近交小鼠进行胶原蛋白疾病治疗模型的综合遗传分析

基本信息

批准号：
22K06999
负责人：
宮崎龍彦
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Gifu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

本研究では新規分子標的治療における「治療反応性を規定する遺伝因子」を膠原病モデル組換え近交系マウスを用いて確定することを目的として行われる。膠原病疾患ポリジーン系モデルMXH/lpr系を治療モデルとして用いることにより，個体ごとに異なる反応の多様性を，再現性をもって解析し，治療反応性を規定する遺伝因子を解明することを目的として、以下の研究を行った。Opn-インテグリン結合阻害アナログ，自己抗原エピトープ阻害蛋白アナログ，BIRC5阻害剤のYM-155およびコントロールとしてシクロスポリンおよびステロイドを用いた治療モデルに於ける治療反応性を規定する遺伝因子を詳細に解析するために以下の研究を行った。①Opn-インテグリン結合阻害蛋白による治療プロトコールの最適化，②上記①およびシクロスポリン，ステロイドによる治療反応性の詳細な解析，③治療反応性の差異を規定する遺伝子座のマッピングに関して研究を進行した。腎炎好発系であるMXH86, 100等のストレインに、Opn-インテグリン結合阻害蛋白およびシクロスポリン、陰性コントロールとして生理食塩水を投与し、約2ヶ月間投与後にsacrificeして腎臓の組織学的スコアリング、血清マーカー（BUN, クレアチニン、CRP)の解析を行い治療効果について検証しながら投与プロトコールの最適化を進めた。また、投与中から尿蛋白の半定量解析を定期的に行った。また、各ストレインのWhole genome sequenceに着手し、今年度は親系統およびMXH86についてゲノム全長のシークエンス解析を行い、遺伝子多型マップを作成した。今後さらにゲノム全長のシークエンス解析を進め、遺伝子多型マップの完成を目指す。また、薬剤の投与プロトコールについて、コントロール群との差異がさらに顕著になるものを探索する。

本研究的目的是确定使用重组近交小鼠模型治疗胶原病的新型分子靶向疗法中决定治疗反应的遗传因素。通过使用胶原病疾病多基因模型 MXH/lpr 系统作为治疗模型，我们旨在可重复地分析个体之间不同的反应多样性，并阐明决定治疗反应的遗传因素。为了详细分析在使用Opn整合素结合抑制类似物、自身抗原表位抑制蛋白类似物、BIRC5抑制剂YM-155以及环孢菌素和类固醇作为对照的治疗模型中决定治疗反应的遗传因素，进行了以下研究。。研究进展如下：1) 使用 Opn 整合素结合抑制剂蛋白优化治疗方案，2) 详细分析对上述 1)、环孢菌素和类固醇的治疗反应，以及 3) 确定治疗反应差异的基因位点图谱。对易患肾炎的菌株如MXH86和100施用Opn整合素结合抑制剂蛋白和环孢菌素，并施用生理盐水作为阴性对照约2个月，然后处死并对肾脏进行组织学评分。血清标志物（BUN、肌酐、CRP）并在优化给药方案的同时验证治疗效果。此外，在给药期间定期进行尿蛋白的半定量分析。我们还开始了每个菌株的全基因组测序，今年我们对亲本菌株和MXH86进行了全长基因组序列分析，并绘制了遗传多态性图谱。未来，我们将进一步进行全长基因组序列分析，旨在完成遗传多态性图谱。此外，我们将寻找使与对照组的差异更加明显的给药方案。

项目成果

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科研奖励数量（0）

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专利数量（0）

Expert perspectives on pathological findings in vasculitis

血管炎病理结果的专家观点

DOI：
10.1093/mr/roac043
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
2.2
作者：
Ishizu; A. Kawakami; T. Kanno; H. Takahashi; K. Miyazaki; T. Ikeda; E. Oharaseki; T. Ogawa; Y. Onimaru; M. Kurata; M. Nakazawa; D. Muso; E. Harigai; M.
通讯作者：
M.

組換え近交系マウス腎炎・腎血管炎治療モデルを用いた治療効果就職遺伝子多型の解析

重组近交系小鼠肾炎/肾血管炎治疗模型疗效基因多态性分析

DOI：
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
0
作者：
宮崎龍彦; 小林一博; 酒々井夏子; 松本宗和; 花松有紀
通讯作者：
花松有紀

A case of VEXAS syndrome (vacuoles, E1 enzyme, X-linked, autoinflammatory, somatic) with decreased oxidative stress levels after oral prednisone and tocilizumab treatment

口服泼尼松和托珠单抗治疗后氧化应激水平降低的 VEXAS 综合征（空泡、E1 酶、X 连锁、自身炎症、体细胞）一例

DOI：
10.3389/fmed.2022.1046820
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
3.9
作者：
Tozaki Nagie;Tawada Chisato;Niwa Hirofumi;Mizutani Yoko;Shu En;Kawase Aki;Miwa Yuki;Ohnishi Hidenori;Sasai Hideo;Miyako Keisuke;Hosokawa Junichi;Kato Ayaka;Kobayashi Kazuhiro;Miyazaki Tatsuhiko;Shirakami Yohei;Shimizu Masahito;Iwata Hiroaki
通讯作者：
Iwata Hiroaki

組換え近交系マウス腎炎・腎血管炎治療モデルを用いた治療効果修飾遺伝因子の解析

使用重组近交小鼠肾炎/肾血管炎治疗模型分析影响治疗效果的遗传因素