アトピー性皮膚炎モデルマウスを用いたIL-4刺激による脳への作用機序解明

使用特应性皮炎模型小鼠阐明 IL-4 刺激对大脑的作用机制

• 批准号: 21K08310
• 负责人: 石氏 陽三
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Jikei University School of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2026-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08310/
• 关键词: アトピー性皮膚炎; 難治性痒み; インターロイキン4; MRI; インターロイキン４; 中枢性感作; かゆみ; IL-4; 脳伝達機構; Type2炎症

アトピー性皮膚炎（AD）の主症状である難治性の強い痒みは中枢性感作が一因とされ，その中心的な役割を果たしているのが脳内報酬系である．AD患者では皮膚炎に起因する脳内報酬系の異常が，掻破への止まらない欲求となり，皮膚炎増悪の悪循環に陥ると予想される。一方，AD病変部では，痒みの誘発や増強に関与するIL-4を中心としたType2炎症が生じているが，IL-4の脳に対する影響は不明である．重度の痒みに対する治療創薬のためには，脳における痒み過敏のメカニズム，中枢性感作の解明が不可欠である．本研究では，痒み刺激時の脳活動をMRIにより解明することを目的としている．昨年度までの研究結果から，慢性掻痒モデルマウスの皮膚炎が十分に誘導されていても脳への影響は不十分である可能性が示唆された．そのため本年度は，モデルマウスを用いて皮膚炎誘導条件の更なる検討を行った。①誘導期間および誘導物質を変化させることによる皮膚炎強度の違い，②顔面および体幹の異なる部位を誘導することによる神経支配領域の違い，③誘導面積を変化させることによる掻痒感の強度の違い，についてそれぞれMRI解析を実施した．その結果，広範囲かつ三叉神経支配領域部の皮膚炎誘導という条件下において，脳内（海馬周辺領域）での脳血液関門（BBB）破壊を示唆する像を得ることに成功した．また，BBB破壊にはモデルマウスの皮膚炎症状のみならず，行動面での顕著な症状も伴うことが示唆された．この結果は，実際の重症AD患者がうつ症状を高頻度に併発する知見にも合致する．以上のことから，慢性掻痒モデルマウスにおける脳内炎症とそれに伴うBBB破壊の可能性が強く示唆された．今後は，脳内炎症の実態についてより具体的に検証していく．

中枢致敏被认为是导致特应性皮炎 (AD) 主要症状的严重顽固性瘙痒的一个因素，而大脑中的奖励系统起着核心作用。在 AD 患者中，皮炎引起的大脑奖赏系统异常预计会导致难以抑制的抓挠欲望，从而导致皮炎恶化的恶性循环。另一方面，以IL-4为中心的2型炎症参与了瘙痒的诱发和增强，发生在AD病变中，但IL-4对大脑的影响尚不清楚。为了开发严重瘙痒的治疗药物，有必要阐明大脑中瘙痒超敏反应和中枢致敏的机制。本研究的目的是利用 MRI 来阐明瘙痒刺激期间的大脑活动。截至去年的研究结果表明，即使在慢性瘙痒模型小鼠中充分诱导皮炎，对大脑的影响也可能不够。因此，今年，我们利用模型小鼠进一步研究了诱发皮炎的条件。 ① 改变诱导时间和诱导物质，皮炎强度存在差异； ② 面部和躯干不同部位诱导，瘙痒强度存在差异； 分别进行 MRI 分析。 。结果，我们成功获得了图像，表明在大范围和三叉神经支配的区域诱发皮炎的情况下，大脑（海马周围）的血脑屏障（BBB）受到破坏。此外，研究表明，血脑屏障破坏不仅会导致模型小鼠出现皮炎症状，还会导致显着的行为症状。这一结果与现实的严重AD患者经常出现抑郁症状的发现是一致的。这些发现强烈表明慢性瘙痒模型小鼠可能存在脑内炎症和相关的血脑屏障破坏。今后，我们将更详细地研究脑内炎症的实际状态。

项目成果

Transient Increase in Circulating Basophils and Eosinophils in Dupilumab-associated Conjunctivitis in Patients with Atopic Dermatitis

特应性皮炎患者 Dupilumab 相关结膜炎中循环嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞短暂增加

• DOI: 10.2340/00015555-3842
• 发表时间: 2021
• 作者: Katsuta M;Ishiuji Y;Matsuzaki H;Yasuda K;Kharma B;Nobeyama Y;Hayashi T;Tokura Y;Asahina A
• 通讯作者: Asahina A

Exploring biomarkers to predict clinical improvement of atopic dermatitis in patients treated with dupilumab (B-PAD study)

探索生物标志物来预测接受 dupilumab 治疗的患者特应性皮炎的临床改善（B-PAD 研究）

• DOI: 10.1111/cea.14267
• 发表时间: 2023
• 影响因子: 6.1
• 作者: Nakahara T; Izuhara K; Onozuka D; Saeki H; Nunomura S; Takenaka M; Matsumoto M; Kataoka Y; Fujimoto R; Kaneko S; Morita E; Tanaka A; Hide M; Okano T; Miyagaki T; Aoki N; Nakajima K; Ichiyama S; Kido
• 通讯作者: Kido

Role of Eosinophil Relative Count and Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio in the Assessment of Severity of Atopic Dermatitis

嗜酸性粒细胞相对计数和中性粒细胞与淋巴细胞比率在评估特应性皮炎严重程度中的作用

• DOI: 10.2340/00015555-3838
• 发表时间: 2021-07-07
• 作者: Inokuchi-Sakata, Sanae;Ishiuji, Yozo;Katsuta, Michie;Kharma, Budiman;Yasuda, Ken-ichi;Tominaga, Mitsutoshi;Takamori, Kenji;Nobeyama, Yoshimasa;Asahina, Akihiko
• 通讯作者: Asahina, Akihiko

Transient Increase in Circulating Basophils and Eosinophils in Dupilumab-associated Conjunctivitis in Patients with Atopic Dermatitis

特应性皮炎患者 Dupilumab 相关结膜炎中循环嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞短暂增加

• DOI: 10.2340/00015555-3842
• 发表时间: 2021-06-28
• 作者: Katsuta, Michie;Ishiuji, Yozo;Matsuzaki, Hiroyuki;Yasuda, Ken-Ichi;Kharma, Budiman;Nobeyama, Yoshimasa;Hayashi, Takaaki;Tokura, Yoshiki;Asahina, Akihiko
• 通讯作者: Asahina, Akihiko