Elucidation of control mechanisms of itch targeting mu opioid receptors distributed in skin and development of novel antipruritic drugs

皮肤分布μ阿片受体的瘙痒控制机制的阐明及新型止痒药物的开发

基本信息

批准号：
20H03568
负责人：
高森建二
金额：
$ 11.15万
依托单位：
Juntendo University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

難治性かゆみ治療薬として知られるkappa-オピオイド作動薬は、全身性・中枢性副作用が問題となっている。我々は「かゆみ感覚は、中枢神経のみでなく皮膚に発現するオピオイドやその受容体群＝オピオイドシステムによっても制御できる」との仮説を立て、副作用の少ない難治性かゆみ治療薬の開発を目指し、末梢性mu-オピオイドシステム(MOS)によるかゆみの発現メカニズムの解明を目指している。これまでに、MOSの内在的リガンドとして、従来の、beta-エンドルフィン(beta-END)の他に、エンドモルフィン(EM)-1及びEM-2を同定し、それらのかゆみの特性を明らかにしてきた。その結果、機械刺激による機械的かゆみはEMの方が強く、その一方で自発的かゆみはbeta-ENDの方が強く誘発することを見出した。2022年度は、EMがmu-オピオイド受容体(MOR)選択的リガンドであるのに対し、beta-ENDはMORの他にdelta-オピオイド受容体(DOR)にも結合することに着目し、両者のかゆみの特性の違いの原因究明を実施した。まず、beta-ENDと同時にDORアンタゴニストであるナルトリンドールを投与し、機械的/自発的かゆみを評価した。その結果、ナルトリンドールはbeta-ENDによる自発的かゆみを抑制し、機械的かゆみを促進することが示された。このことから、beta-ENDとEMのかゆみの特性の違いは、DORに対する親和性の違いによることが示唆された。次にdelta-オピオイドシステム(DOS)がMOSの各種かゆみを調節する可能性を考え、各種皮膚炎モデルマウスの皮膚におけるmu-、kappa-およびdelta-オピオイド受容体の発現量を定量的RT-PCR法で解析した。その結果、DORのみ検出され、全ての皮膚炎モデルマウスのDORレベルは健常マウスより減少傾向にあった。

Kappa-阿片受体激动剂被称为治疗顽固性瘙痒的药物，存在全身和中枢副作用的问题。我们假设“瘙痒感不仅可以由中枢神经系统控制，还可以通过阿片类药物及其在皮肤中表达的受体（阿片类系统）来控制”，目的是开发一种药物来治疗顽固性瘙痒，且副作用少我们的目的是阐明性μ阿片系统（MOS）引起瘙痒的机制。到目前为止，除了传统的β-内啡肽（β-END）外，我们还鉴定了内吗啡肽（EM）-1和EM-2作为MOS的内源性配体，并阐明了它们与瘙痒相关的特性。结果，我们发现机械刺激引起的机械瘙痒在 EM 中更强，而 beta-END 引起的自发瘙痒更多。 2022财年，我们重点关注EM是μ阿片受体（MOR）选择性配体，而β-END除了MOR之外还与δ阿片受体（DOR）结合，我们研究了瘙痒特征差异的原因。。首先，与 β-END 同时施用 DOR 拮抗剂纳曲吲哚，并评估机械性/自发性瘙痒。结果表明，纳曲吲哚可抑制 β-END 引起的自发瘙痒并促进机械性瘙痒。这表明β-END和EM的瘙痒特征的差异是由于对DOR的亲和力的差异造成的。接下来，考虑到δ-阿片系统（DOS）调节MOS中各种类型瘙痒的可能性，我们通过定量RT测量了各种皮炎模型小鼠皮肤中mu-、kappa-和δ-阿片受体的表达水平-PCR使用该方法进行分析。结果，仅检测到DOR，并且所有皮炎模型小鼠的DOR水平与健康小鼠相比趋于降低。

项目成果

期刊论文数量（64）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

掻痒性皮膚疾患の予防又は治療薬

瘙痒性皮肤病的预防剂或治疗剂

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

An atypical case of cutaneous candidiasis caused by a face mask: With useful dermoscopic findings

由口罩引起的皮肤念珠菌病的非典型病例：具有有用的皮肤镜检查结果

DOI：
10.1111/1346-8138.16573
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Miyata Ayaka;Kimura Utako;Hiruma Masataro;Tanaka Masaru;Takamori Kenji;Suga Yasushi
通讯作者：
Suga Yasushi

Treatment Options for Troublesome Itch

瘙痒的治疗选择

DOI：
10.3390/ph15081022
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Toyama S; Tominaga M; Takamori K.
通讯作者：
Takamori K.

Effects of Kakato-tsurutsuru socks on dry heels in healthy volunteer subjects.

Kakato-tsurutsuru 袜子对健康志愿者受试者脚跟干燥的影响。

DOI：
10.1111/1346-8138.15235
发表时间：
2020
期刊：
影响因子：
0
作者：
Kamo A; Umehara Y; Negi O; Iwata M; Kamata Y; Suga Y; Ogawa H; Tominaga M; Takamori K.
通讯作者：
Takamori K.

Social defeat stress exacerbates atopic dermatitis through downregulation of DNA methyltransferase 1 and upregulation of C?C motif chemokine receptor 7 in skin dendritic cells

社交失败压力通过皮肤树突细胞中 DNA 甲基转移酶 1 的下调和 C?C 基序趋化因子受体 7 的上调加剧特应性皮炎

DOI：
10.1016/j.bbrc.2020.06.157
发表时间：
2020
期刊：
影响因子：
3.1
作者：
Yoshida Yuko;Hayakawa Kunihiro;Fujishiro Maki;Ikeda Keigo;Tsushima Hiroshi;Hirai Takuya;Kawasaki Mikiko;Tominaga Mitsutoshi;Suga Yasushi;Takamori Kenji;Watanabe Yoshifumi;Sekigawa Iwao;Morimoto Shinji
通讯作者：
Morimoto Shinji