心筋細胞核内情報伝達を標的とした左室拡張不全の新規薬物療法に向けた展開医療研究

扩大针对心肌细胞核信号转导的左心室舒张功能障碍新药物治疗的医学研究

• 批准号: 21K08069
• 负责人: 長谷川 浩二
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Department of Clinical Research, National Hospital Organization Kyoto Medical Center
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08069/
• 关键词: 心筋細胞; 情報伝達; 薬物療法; 転写調節因子; 心不全; 新規薬物療法

21世紀の高齢化社会の到来とともに、これからますます増加する高血圧性心疾患および虚血性心疾患による心不全に対し、その発症を抑制すると同時に、心不全に対する新たな治療法を確立することは、社会的・医療経済的急務である。申請者はこの20年間、心不全の根本的治療法開発のため心筋細胞肥大における核内情報伝達機構の解明を精力的に行ってきた。そして、ヒストンアセチル化酵素（HAT）活性を持つ転写調節因子p300がGATA4因子をアセチル化し（Mol Cell Biol 2003）、心筋梗塞後のリモデリング増悪させることを明らかにした（Circulation 2006）。さらに、天然物ウコンの主成分でp300のHAT活性を特異的に抑制するクルクミンが、心筋GATA4のアセチル化を抑制することにより心不全の増悪を抑制することを、高血圧心疾患及び梗塞後心不全の２つの動物モデルで確認した（J Clin Invest 2008）。こうして心筋細胞核の過剰なアセチル化が病的心筋細胞肥大から心不全発症に重要であることが国際的に認識されてきた（Circ J 2010）。心筋核内においてp300/GATA4は巨大なコンプレックスを形成していると推測されるが、このコンプレックスは心不全シグナルによって、時間的、空間的に変化し、さまざまなクロマチン修飾因子がリクルートされることにより転写の活性・不活化を制御していると考えられる。

随着21世纪老龄化社会的到来，社会必须抑制因高血压心脏病和缺血性心脏病而持续增加的心力衰竭的发病，同时建立针对心力衰竭的新治疗方法。心力衰竭。・这是紧急的医疗经济必需品。过去20年来，申请人一直致力于阐明心肌细胞肥大的核信号转导机制，以开发心力衰竭的根本治疗方法。我们还发现 p300（一种具有组蛋白乙酰转移酶 (HAT) 活性的转录调节因子）可乙酰化 GATA4 因子 (Mol Cell Biol 2003)，从而加剧心肌梗塞后的重塑 (Circulation 2006)。此外，天然产物姜黄的主要成分姜黄素可特异性抑制p300的HAT活性，通过抑制心肌GATA4的乙酰化来抑制心力衰竭的恶化，GATA4是高血压性心脏病和梗塞后心力衰竭的主要原因。在两种动物模型中得到证实（J Clin Invest 2008）。因此，国际上已认识到心肌细胞核的过度乙酰化对于病理性心肌细胞肥大和心力衰竭的发展具有重要意义（Circ J 2010）。据推测，p300/GATA4在心肌核内形成巨大的复合物，该复合物响应心力衰竭信号而在时间和空间上发生变化，并且转录受到各种染色质修饰剂的招募的影响，被认为控制着激活/失活。的

项目成果

Effects of high-absorption curcumin for the prevention of hypertensive heart disease: a double-blind, placebo-controlled, randomized clinical study

高吸收姜黄素预防高血压心脏病的作用：一项双盲、安慰剂对照、随机临床研究

• DOI: 10.1093/ehjopen/oeac057
• 发表时间: 2022
• 作者: Funamoto Masafumi;Sunagawa Yoichi;Katanasaka Yasufumi;Kato Toru;Funada Junichi;Ajiro Yoichi;Komiyama Maki;Akao Masaharu;Yasoda Akihiro;Yamakage Hajime;Satoh;Wada Hiromichi;Ikeda Yasumasa;Morimoto Tatsuya;Hasegawa Koji
• 通讯作者: Hasegawa Koji

Curcumin, an Inhibitor of p300-HAT Activity, Prevents Hypertension-induced Cardiac Hypertrophy with Preserved Systolic function in Dahl Rats

姜黄素是一种 p300-HAT 活性抑制剂，可预防高血压引起的心脏肥大并保留 Dahl 大鼠的收缩功能

• 发表时间: 2022
• 作者: Yoichi Sunagawa; Toshihide Hamabe
• 通讯作者: Toshihide Hamabe

Curcumin, an Inhibitor of p300-HAT Activity, Suppresses the Development of Hypertension-Induced Left Ventricular Hypertrophy with Preserved Ejection Fraction in Dahl Rats

姜黄素是一种 p300-HAT 活性抑制剂，可抑制 Dahl 大鼠高血压引起的左心室肥大，并保留射血分数

• DOI: 10.3390/nu13082608
• 发表时间: 2021
• 影响因子: 5.9
• 作者: Sunagawa Yoichi;Funamoto Masafumi;Shimizu Kana;Shimizu Satoshi;Sari Nurmila;Katanasaka Yasufumi;Miyazaki Yusuke;Kakeya Hideaki;Hasegawa Koji;Morimoto Tatsuya
• 通讯作者: Morimoto Tatsuya

Ecklonia stolonifera Okamura Extract Suppresses Myocardial Infarction-Induced Left Ventricular Systolic Dysfunction by Inhibiting p300-HAT Activity

冈村昆布提取物通过抑制 p300-HAT 活性来抑制心肌梗塞引起的左心室收缩功能障碍

• DOI: 10.3390/nu14030580
• 发表时间: 2022
• 影响因子: 5.9
• 作者: Katagiri Takahiro;Sunagawa Yoichi;Maekawa Tatsuya;Funamoto Masafumi;Shimizu Satoshi;Shimizu Kana;Katanasaka Yasufumi;Komiyama Maki;Hawke Philip;Hara Hideo;Mori Kiyoshi;Hasegawa Koji;Morimoto Tatsuya
• 通讯作者: Morimoto Tatsuya

Curcumin, an Inhibitor of p300-HAT Activity, Suppresses the Development of Hypertension-Induced Left Ventricular Hypertrophy with Preserved Ejection Fraction in Dahl Rats

姜黄素是一种 p300-HAT 活性抑制剂，可抑制 Dahl 大鼠高血压引起的左心室肥大，并保留射血分数

• DOI: 10.3390/nu13082608
• 发表时间: 2021
• 影响因子: 5.9
• 作者: Sunagawa Yoichi;Funamoto Masafumi;Shimizu Kana;Shimizu Satoshi;Sari Nurmila;Katanasaka Yasufumi;Miyazaki Yusuke;Kakeya Hideaki;Hasegawa Koji;Morimoto Tatsuya
• 通讯作者: Morimoto Tatsuya