Precision Medicine Digital Twins for Alzheimer’s Target and Drug Discovery and Longevity

用于阿尔茨海默氏症靶点和药物发现及长寿的精准医学数字孪生

基本信息

  • 批准号:
    10727793
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 48.25万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2023
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2023-08-15 至 2025-08-14
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

PROJECT SUMMARY Alzheimer’s disease (AD) is a devastating neurodegenerative disease and it is lack of effective disease-modifying treatments. Medical digital twins are computational disease models for target identification and drug discovery. However, how to organize and prioritize drug targets and candidate AD treatments in digital twins at drugome- wide and genome-wide scales are challenging. Our team developed AlzGPS, a genome-wide positioning systems platform to catalyze multi-omics for AD drug discovery. We also created The Alzheimer’s Cell Atlas (TACA), a single-cell transcriptomics and network pathobiology map for target identification and drug repurposing at brain cellulome-wide scales. We demonstrated that systematic identification and characterization of underlying pathogenesis and disease progression at cellulome- and genome-wide scales, will serve as a foundation for identifying and validating disease-modifying targets and treatments in AD or even longevity. We hypothesize that the digital twins tools for coordinated acquisition and seamless curation of multimodal data will be transferrable to any aging therapeutic development domains and will be applicable beyond digital twins, to expand artificial intelligence (AI) and machine learning (AI\ML) workflows in AD target and drug discovery. We thus posit that a drugome-wide and genome-wide, precision medicine digital twins platform that identifies likely causal AD genes and networks from human genome sequencing and multi-omics findings, enables a more complete mechanistic understanding of AD pathobiology and the rapid development of disease-modifying targets and treatments with great success. Our goal is to ethically acquire and responsibly disseminate comprehensive patient-specific multimodal data sets, which will form the basis for scientific, technological, and translational studies to design and evaluate digital twins, and explore their integration to AD target and drug discovery. Aim 1 will develop and test an interpretable mechanistic deep learning framework to identify disease-modifying targets and networks for AD and longevity. We will develop a human protein-protein interactome network topology-based deep learning framework (R21 phase) and identify putative drug targets for AD and longevity through integrating multimodal data (genetics, genomics, transcriptomics, proteomics, and clinical) from AD sequencing project (ADSP), the AD knowledge portal, Longevity Consortium, and the Accelerating Medicines Partnership-AD (R33 phase). Aim 2 will develop and apply AI\ML technologies for collaborative end-to-end analyses of single-cell multi-ome data. We will develop and implement a graph embedded gaussian mixture variational autoencoder network algorithm (R21 phase) and identify AD cell type-specific genes/targets, regulatory networks, and ligand- receptor interactions (R33 phase). Aim 3 will implement and test precision medicine Digital Twins for drug repurposing in AD and AD-related dementia (R33 phase). All Digital Twins codes, toolbox packages, and data developed will be shared through the ADSP and the AD knowledge portal based on the FAIR principles. This project is highly feasible and potentially transformative for both Alzheimer’s data science and precision medicine.
项目概要 阿尔茨海默病(AD)是一种毁灭性的神经退行性疾病,目前缺乏有效的疾病缓解方法 医学数字孪生是用于目标识别和药物发现的计算疾病模型。 然而,如何在药物组的数字孪生中组织和优先考虑药物靶点和候选 AD 治疗方法 - 我们的团队开发了 AlzGPS,一种全基因组定位技术。 催化 AD 药物发现的多组学系统平台 我们还创建了阿尔茨海默病细胞图谱。 (TACA),用于靶点识别和药物再利用的单细胞转录组学和网络病理学图谱 我们证明了潜在的系统识别和表征。 细胞组和基因组范围内的发病机制和疾病进展,将作为基础 识别和验证 AD 甚至长寿的疾病缓解目标和治疗方法。 用于协调采集和无缝管理多模式数据的数字孪生工具将是可转让的 应用于任何衰老治疗开发领域,并将适用于数字孪生之外的领域,以扩展人工 AD 靶点和药物发现中的智能 (AI) 和机器学习 (AI\ML) 工作流程。 全药物组和全基因组精准医学数字孪生平台,可识别可能的 AD 致病基因 来自人类基因组测序和多组学研究结果的网络,可以实现更完整的机制 对 AD 病理学的了解以及疾病缓解目标和治疗方法的快速发展 我们的目标是合乎道德地获取并负责任地传播针对患者的全面信息。 多模式数据集,这将构成科学、技术和转化研究设计的基础 评估数字孪生,并探索它们与 AD 靶点和药物发现的整合。Aim 1 将开发和开发。 测试可解释的机械深度学习框架来识别疾病缓解目标和网络 我们将开发一种基于人类蛋白质-蛋白质相互作用网络拓扑的深度疗法。 学习框架(R21 阶段)并通过整合确定 AD 和长寿的假定药物靶标 来自 AD 测序项目的多模式数据(遗传学、基因组学、转录组学、蛋白质组学和临床) (ADSP)、AD 知识门户、长寿联盟和加速药物合作伙伴-AD (R33 目标 2 将开发和应用 AI\ML 技术来进行单细胞的协作式端到端分析 我们将开发并实现一个图形嵌入式高斯混合变分自动编码器。 网络算法(R21 阶段)并识别 AD 细胞类型特异性基因/靶标、调控网络和配体 受体相互作用(R33阶段)将实施和测试药物的精准医学数字孪生。 重新利用 AD 和 AD 相关痴呆症(R33 阶段)。 开发的内容将根据公平原则通过 ADSP 和 AD 知识门户共享。 该项目对于阿尔茨海默氏症数据科学和精准医学来说具有高度的可行性和潜在的变革性。

项目成果

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