機械的ストレスに応答する軟骨の核酸修復とエネルギー代謝の相関解析、治療法への応用

响应机械应力的软骨核酸修复与能量代谢的相关性分析及其在治疗方法中的应用

基本信息

批准号：
20K09492
负责人：
遊道和雄
金额：
$ 2.75万
依托单位：
St. Marianna University School of Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

加齢、肥満、過荷重や関節のoveruseによる関節への過度のメカニカルストレスは、軟骨細胞の活性低下、軟骨コラーゲンなど基質の変性・破壊、軟骨下骨層の変性と関節機能障害を惹起し、変形性関節症)の病因病態に関与すると考えられている。しかし、軟骨細胞がメカニカルストレスをどのように感受して応答するか（ストレス感受・応答因子）、病的・過剰なメカニカルストレスに対して防御反応・機構はあるのか、さらに力ストレス感受・応答機構と軟骨変性機序との関連には未だ解明すべき点が多く、これらの解明は新規治療法開発につながると考え、一連の研究を進めてきた。本研究において、メカニカルストレスに応答する軟骨細胞のDNA損傷修復機構、軟骨細胞エネルギー代謝調節機構について研究を進めてきた結果、これらは密接に関連し、軟骨に対するメカニカルストレスに応答し、防御機構として働くも、外因性ストレスに抗しきれなくなり、相互の防御機能が低下すると軟骨変性が進行することを示唆する知見を得た。特に、これまでの研究成果として、メカニカルストレスに応答する軟骨細胞のDNA損傷修復機構と細胞エネルギー代謝(解糖系-クエン酸回路-電子伝達系)の調節因子の相互作用・ネットワーク、その相互作用を調整する候補因子を同定することができた。この知見を基に、軟骨のメカニカルストレス応答機構、防御機構ならびに軟骨変性の機序を解明して、治療法開発の基盤を確立していく。

由于衰老、肥胖、超负荷和关节过度使用而对关节造成的过度机械应力导致软骨细胞活性下降、软骨胶原蛋白和其他基质变性和破坏、软骨下骨层变性以及关节功能障碍。骨关节炎（骨关节炎）的发病机制。然而，软骨细胞如何感知和响应机械应力（应力感知/响应因子），是否有针对病理性/过度机械应力的防御反应/机制，此外，软骨细胞如何感知和响应机械应力还有很多要点？关于软骨和软骨退化机制之间的关系有待阐明，我们一直在进行一系列研究，相信阐明这些将导致新治疗方法的开发。在本研究中，我们研究了软骨细胞响应机械应力的DNA损伤修复机制，以及软骨细胞能量代谢调节机制。因此，它们密切相关，并作为软骨响应机械应力的防御机制。我们还发现，当软骨无法抵抗外在压力且相互保护功能下降时，软骨退化就会进展。特别是，迄今为止的研究成果包括软骨细胞响应机械应力的DNA损伤修复机制和细胞能量代谢调节因素（糖酵解-柠檬酸循环-电子传递系统）之间的相互作用和网络，以及它们之间的相互作用。以确定调节的候选因素基于这些知识，我们将阐明软骨的机械应力反应机制和防御机制，以及软骨退变的机制，并为治疗方法的发展奠定基础。