リアルワールドデータに基づく重症皮膚副作用発症機序の解明と予測法の開発

阐明严重皮肤副作用的发生机制并开发基于真实数据的预测方法

基本信息

批准号：
22K06707
负责人：
植沢芳広
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Meiji Pharmaceutical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2026-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

スティーヴンス・ジョンソン症候群や中毒性表皮壊死融解症といった重症皮膚副作用(SCAR)は、高熱、粘膜疹、水疱、表皮剥離などの表皮の壊死性障害を特徴とする予後不良の重篤な疾患である。本症の一般的治療法はステロイド投与などの対症療法のみであることから、発症メカニズムに基づく新規な治療法の確立が望まれる。2022年度は、PMDAにより公開されている医薬品副作用データベース(JADER)を用いてSCARの誘発に関連する医薬品を網羅的に解析するとともに、米国食品医薬品局（FDA）により公開されている有害事象自発報告データベースFAERSを用いて、SCARの誘発および抑制に関わる医薬品を推定するとともにSCARの発症抑制に寄与する生化学的要因を解析した。JADERおよびFAETSにおける全掲載医薬品を対象としてSCAR発症における報告オッズ比(ROR)およびFisherの正確検定によるＰ値を網羅的に算出したところ、多様なSCAR誘発医薬品が推定された。この中で、特に高度な統計的有意性を示す医薬品を調査したところ、種々の全身用抗菌薬、抗てんかん薬などを見出した。一方、種々の免疫抑制薬、抗悪性腫瘍薬等にSCAR抑制傾向を認めた。さらに、in-house機械学習予測システムを用いて薬物の化学構造から種々核内受容体およびストレス応答パスウェイのアゴニスト・アンタゴニスト活性を予測し、SCARの発症抑制に寄与する生化学的要因の解析に供した。種々医薬品とSCARの関係に基づき本症の抑制に寄与する生化学的経路を解析したところ、グルココルチコイド受容体、エストロゲン受容体等のステロイドホルモン受容体に加えて、トランスフォーミング増殖因子β（TGF-β）等の関与が推定された。

严重皮肤不良反应（SCAR），如史蒂文斯-约翰逊综合征和中毒性表皮坏死松解症，是一种预后不良的严重疾病，其特征是表皮坏死性疾病，如高热、粘膜皮疹、水疱和表皮剥落。由于该疾病的一般治疗仅是给予类固醇等对症治疗，因此需要根据发病机制建立新的治疗方法。 2022财年，我们将使用PMDA发布的药品不良反应数据库（JADER）以及美国食品和药物管理局（FDA）发布的数据库FAERS发布的自发不良事件报告来全面分析与SCAR诱导相关的药物。，我们估计了参与诱导和抑制 SCAR 的药物，并分析了有助于抑制 SCAR 发生的生化因素。当我们使用 Fisher 精确检验对 JADER 和 FAETS 中列出的所有药物综合计算发生 SCAR 的报告比值比 (ROR) 和 P 值时，我们发现估计了多种诱发 SCAR 的药物。其中，我们研究了表现出特别高的统计显着性的药物，并发现了各种全身性抗生素和抗癫痫药物。另一方面，各种免疫抑制药物和抗恶性肿瘤药物表现出抑制SCAR的趋势。此外，我们使用内部机器学习预测系统，从药物的化学结构中预测各种核受体的激动剂/拮抗剂活性和应激反应途径，这将用于分析有助于抑制SCAR发作的生化因素。做过。根据各种药物与SCAR之间的关系，对有助于抑制该疾病的生化途径进行分析后发现，除了糖皮质激素受体和雌激素受体等类固醇激素受体外，推测还有转化生长因子β（TGF-β）等。参与其中。