リアルワールドデータに基づく重症皮膚副作用発症機序の解明と予測法の開発

阐明严重皮肤副作用的发生机制并开发基于真实数据的预测方法

基本信息

批准号：
22K06707
负责人：
植沢芳広
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Meiji Pharmaceutical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2026-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

スティーヴンス・ジョンソン症候群や中毒性表皮壊死融解症といった重症皮膚副作用(SCAR)は、高熱、粘膜疹、水疱、表皮剥離などの表皮の壊死性障害を特徴とする予後不良の重篤な疾患である。本症の一般的治療法はステロイド投与などの対症療法のみであることから、発症メカニズムに基づく新規な治療法の確立が望まれる。2022年度は、PMDAにより公開されている医薬品副作用データベース(JADER)を用いてSCARの誘発に関連する医薬品を網羅的に解析するとともに、米国食品医薬品局（FDA）により公開されている有害事象自発報告データベースFAERSを用いて、SCARの誘発および抑制に関わる医薬品を推定するとともにSCARの発症抑制に寄与する生化学的要因を解析した。JADERおよびFAETSにおける全掲載医薬品を対象としてSCAR発症における報告オッズ比(ROR)およびFisherの正確検定によるＰ値を網羅的に算出したところ、多様なSCAR誘発医薬品が推定された。この中で、特に高度な統計的有意性を示す医薬品を調査したところ、種々の全身用抗菌薬、抗てんかん薬などを見出した。一方、種々の免疫抑制薬、抗悪性腫瘍薬等にSCAR抑制傾向を認めた。さらに、in-house機械学習予測システムを用いて薬物の化学構造から種々核内受容体およびストレス応答パスウェイのアゴニスト・アンタゴニスト活性を予測し、SCARの発症抑制に寄与する生化学的要因の解析に供した。種々医薬品とSCARの関係に基づき本症の抑制に寄与する生化学的経路を解析したところ、グルココルチコイド受容体、エストロゲン受容体等のステロイドホルモン受容体に加えて、トランスフォーミング増殖因子β（TGF-β）等の関与が推定された。

严重的皮肤副作用（SAX），例如史蒂文斯 - 约翰逊综合征和有毒表皮坏死，是严重的预后疾病，其特征是表皮的坏死性疾病，例如高烧，粘膜皮疹，水泡，水泡和表皮消融。由于对该疾病的唯一一般治疗方法是症状疗法，例如类固醇的给药，因此希望根据疾病发作的机制建立新的治疗方法。 In fiscal 2022, we comprehensively analyzed drugs related to SCAR induction using the Drug Side Effects Database (JADER) published by the PMDA, and we estimated drugs involved in induction and suppression of SCAR, using the FAERS database for spontaneous reporting of adverse events published by the US Food and Drug Administration (FDA), and analyzed the biochemical factors that contribute to suppressing the onset of SCAR.估计了Fisher对疤痕发作的准确测试的全面计算（ROR）和P值的全面计算，估计了Jader和FAET中所有列出的药物。其中，我们研究了表现出特别高统计学意义的药物，并发现了各种全身性抗生素和抗癫痫药。另一方面，各种免疫抑制剂药物和抗肿瘤肿瘤药物显示出抑制疤痕的趋势。此外，使用内部机器学习预测系统来预测各种核受体的激动剂和拮抗剂活性以及来自该药物的化学结构的压力反应途径，并用于分析有助于抑制疤痕发作的生化因素。根据各种药物与疤痕之间的关系，分析了有助于抑制该疾病的生化途径，除了估计生长因子β（TGF-β）和其他因素外，还估计了类固醇激素受体（例如糖皮质激素受体和雌激素受体）。