新規DPP8阻害剤による血液悪性腫瘍の治療開発とバイオマーカーの同定

使用新型 DPP8 抑制剂开发血液恶性肿瘤治疗方法并鉴定生物标志物

基本信息

批准号：
21K07237
负责人：
佐藤勉
金额：
$ 2.66万
依托单位：
University of Toyama
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07237/
关键词：
DPP8 DPP9 Hck 分子標的薬阻害剤血液悪性腫瘍治療開発バイオマーカー

项目摘要

ジペプチジルペプチダーゼ（Dipeptidyl peptidase：DPP）はタンパク質分解酵素であり、N末端から2番目のアミノ酸がプロリンもしくはアラニンであるペプチドから、加水分解によりN末端2個のアミノ酸を取り除く。DPPのファミリーにはDPP4やDPP8、DPP9などが属し、それぞれに基質特異性があるため、治療の標的として優れている。例えばDPP4に対する特異的な阻害剤は糖尿病治療薬として既に広く使用されている。我々は、（1）DPP8とDPP9の両者を阻害する1G244が血液悪性腫瘍に対する抗がん剤活性を有すること、および（2）その活性はDPP8の阻害を介するカスパーゼ3の活性化が担うことを明らかにした。その後、1G244から構造展開してDPP8に特異性を高めた12mが、より優れた抗がん剤活性を有することをin vitroで明らかにした。また、12m高感受性の細胞株は造血細胞キナーゼ（Hematopoietic cell kinase：Hck)を高発現することを見出した。これは、Lck、Lyn、Fyn、BlkそしてFgrなどと同様に、Src familyに属するtyrosine kinaseのひとつである。本研究では、12mの毒性と抗がん剤活性をin vivoで検討し、血液悪性腫瘍に対する優れた分子標的薬となるのか検証する。また、HckがDPP8を介するアポトーシスシグナルに関与するのか、そして治療効果を予測するバイオマーカーになるのか検証する。本研究の成果は、新規DPP8阻害剤を用いた血液悪性腫瘍の治療開発のみならずDPP8が関与する生命現象のシグナル解明にも貢献する。

二肽基肽酶 (DPP) 是一种蛋白水解酶，可从 N 末端第二个氨基酸为脯氨酸或丙氨酸的肽中去除两个 N 末端氨基酸。 DPP4、DPP8和DPP9属于DPP家族，各自具有底物特异性，使其成为极佳的治疗靶点。例如，DPP4的特异性抑制剂已被广泛用作抗糖尿病药物。我们证明，(1) 1G244 可抑制 DPP8 和 DPP9，具有针对血液恶性肿瘤的抗癌活性，(2) 该活性是通过抑制 DPP8 来激活 caspase 3 介导的。随后，在体外实验中发现，12m由1G244进行结构扩展，对DPP8的特异性增强，具有优异的抗癌药物活性。我们还发现12m敏感细胞系高度表达造血细胞激酶（Hck）。这是与 Lck、Lyn、Fyn、Blk 和 Fgr 一起属于 Src 家族的酪氨酸激酶之一。在本研究中，我们将考察12m的体内毒性和抗癌活性，验证其是否是一种优秀的血液恶性肿瘤分子靶向药物。我们还将研究Hck是否参与DPP8介导的细胞凋亡信号以及它是否可以作为预测治疗效果的生物标志物。这项研究的结果不仅有助于开发使用新型 DPP8 抑制剂治疗血液恶性肿瘤的方法，而且有助于阐明涉及 DPP8 的生物现象的信号。

项目成果

期刊论文数量（2）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

DPP8 Selective Inhibitor Tominostat as a Novel and Broad-Spectrum Anticancer Agent against Hematological Malignancies

DPP8 选择性抑制剂 Tominostat 作为针对血液系统恶性肿瘤的新型广谱抗癌药物

DOI：
10.3390/cells12071100
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
6
作者：
Kikuchi Shohei;Wada Akinori;Kamihara Yusuke;et al.
通讯作者：
et al.

DPP8選択的阻害剤

DPP8选择性抑制剂

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

DPP8 Selective Inhibitor Tominostat as a Novel and Broad-Spectrum Anticancer Agent against Hematological Malignancies

DPP8 选择性抑制剂 Tominostat 作为针对血液系统恶性肿瘤的新型广谱抗癌药物

DOI：
10.3390/cells12071100
发表时间：
2023-04-06
期刊：
Cells
影响因子：
6
作者：
Kikuchi S;Wada A;Kamihara Y;Okazaki K;Jawaid P;Rehman MU;Kobayashi E;Susukida T;Minemura T;Nabe Y;Iwao N;Ozawa T;Hatano R;Yamada M;Kishi H;Matsuya Y;Mizuguchi M;Hayakawa Y;Dang NH;Sakamoto Y;Morimoto C;Sato T
通讯作者：
Sato T