Structural evaluation of solid-liquid interface of drug nanoamorphous by suspended-state NMR

悬浮态核磁共振对纳米无定形药物固液界面的结构评价

基本信息

批准号：
21K06509
负责人：
東顕二郎
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Chiba University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06509/
关键词：
非晶質ナノ粒子界面安定性 NMR cryo-TEM 運動性難水溶性薬物 suspended-state NMR

项目摘要

本研究では、懸濁液中の薬物非晶質ナノ粒子と水の固液界面構造を分子レベルで評価し、その水分散安定化メカニズムを明らかにすることを目的としている。これまでに、suspended-state NMR法等を用いた検討により、保存前のシクロスポリン（CyA）非晶質ナノ懸濁液と保存後のCyA結晶ナノ懸濁液では安定化剤であるpoloxamer 407(P407)の分子状態が異なることを明らかとした。本年度は、CyA非晶質ナノ粒子の保存過程の変化を評価した。Cryo-TEMを用いてナノ粒子の経時的な形態変化を観察したところ、oriented attachmentによりCyA結晶化が進行することが明らかとなった。保存前のナノ粒子（約400 nm）は、非晶質のCyAの小さい粒子（約50 nm程度）が集まった凝集体であった。48時間保存後には非晶質ナノ粒子内に複数の微結晶が生成し、52時間保存後では数多くの微結晶（約50 nm）が集合したメソ結晶が形成された。56時間保存後には約100 nmまで微結晶が成長し、60時間保存後には約200 nｍのサイズを持つ単一な結晶に成長した。Oriented attachmentは古典的核生成理論とは異なる理論での結晶化プロセスであり、これまでの報告は無機化合物に限られていた。本研究において、医薬品有効成分でもoriented attachmentの経路により結晶化が起きることが初めて示された。CyAに限らず他の医薬品有効成分でも、oriented attachmentにより結晶化している場合も多々あると予想される。今後は、本研究で見出したoriented attachmentを含めた様々な非古典的結晶化理論の構築が進むことで、より高品質な医薬品の創生が可能になると期待される。

本研究的目的是在分子水平上评估非晶态药物纳米粒子和悬浮液中水的固液界面结构，并阐明其水分散体的稳定机制。迄今为止，使用悬浮态NMR方法的研究表明，稳定剂泊洛沙姆407（P407）在储存前的环孢素（CyA）无定形纳米混悬剂中和在储存后的CyA结晶纳米混悬剂中具有不同的分子状态。。今年，我们评估了 CyA 无定形纳米颗粒存储过程的变化。使用冷冻透射电镜观察纳米粒子随时间的形态变化，结果表明 CyA 结晶是由于定向附着而进行的。储存前的纳米颗粒（约400 nm）是无定形CyA小颗粒（约50 nm）的聚集体。储存48小时后，无定形纳米粒子内形成多个微晶，储存52小时后，形成由许多微晶（约50nm）组成的介晶。储存56小时后，微晶生长至尺寸约100nm，储存60小时后，生长成尺寸约200nm的单晶。定向附着是一种基于与经典成核理论不同的理论的结晶过程，迄今为止的报道仅限于无机化合物。在这项研究中，首次表明活性药物成分也会通过定向附着途径发生结晶。预计不仅CyA而且其他活性药物成分也常常由于定向附着而结晶。未来，预计各种非经典结晶理论的发展，包括本研究中发现的定向附着，将能够创造出更高质量的药物。