神経免疫系を介した小児難治性てんかんの病態解明と新たな分子標的療法の開発

神经免疫系统介导的小儿难治性癫痫的病理学阐明及新分子靶向治疗的开发

基本信息

批准号：
20K08223
负责人：
福田光成
金额：
$ 2.83万
依托单位：
Tokyo Metropolitan Neurological Hospital
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

感染免疫は小児期痙攣性疾患の病態に深く関わる。炎症性サイトカインは痙攣性疾患の病態に関与すると報告され、近年では自然免疫を作動させるToll様受容体（Toll-like receptor:TLR）やNLRP3インフラマソームも痙攣性疾患の病態に関与すると報告されるが、未解明である。そこで小児難治性てんかんに対する新たな分子標的療法の開発を目指し、炎症性サイトカイン、TLRやNLRP3等の神経免疫系を介した小児難治性てんかんの病態解明を以下のプロセスで行う。（1）各々の難治性てんかん患児のてんかん分類(症候群)や原因を精査した上で（2）各患者の中枢神経系サイトカインの病的プロファイルと自然免疫系の病的活性化状態を明らかにし（3）明らかとなった病的神経免疫状態をマウスを用いた動物てんかんモデルで再現し（4）この動物モデルにサイトカイン受容体、TLRやNLRP3阻害薬等を投与し治療効果を評価する。初めの２年間で先ずは臨床的研究を先行させた。コロナ禍の影響を受けての受診控や患者数減少により、研究は非常に遅れたペースとならざるを得なかった。難治性てんかん患者のうち外科治療の対象となった症例は、2年間で24名（令和2年度で9名、令和3年度で15名）であった。国際てんかん学会2017年分類に従っての病因分類（複数適応あり）では、構造的（structural）15名、素因性（genetic）11名であった。このうち開頭手術で残余皮質検体を採取することが可能であったのは9名であり、全員で構造的（structural）病因によった。このうち8名で脳検体採取の同意を得た。引き続き同意取得及び検体確保に務める。

感染性免疫与儿童惊厥性疾病的病理学密切相关。据报道，炎症细胞因子参与惊厥性疾病的病理，近年来，激活先天免疫的Toll样受体（TLR）和NLRP3炎症小体也被报道参与惊厥性疾病的病理。然而，目前尚不清楚。因此，为了开发一种新的小儿难治性癫痫分子靶向治疗方法，我们将通过以下过程来阐明小儿难治性癫痫的发病机制，该发病机制是由神经免疫系统介导的，包括炎性细胞因子、TLR和NLRP3。（1）仔细检查每个难治性癫痫患儿的癫痫分类（证）和病因后，（2）明确每个患者中枢神经系统细胞因子的病理特征和先天免疫系统的病理激活状态（3）再现使用小鼠揭示了动物癫痫模型中的病理性神经免疫状况（4）通过对该动物模型施用细胞因子受体、TLR、NLRP3抑制剂等来评估治疗效果。在最初的两年里，临床研究开始了。由于冠状病毒大流行，人们不再去医院，病人数量也减少，因此研究不得不以非常缓慢的速度进行。难治性癫痫患者中，过去两年有24名患者接受了手术治疗（2020年9名，2021年15名）。根据国际癫痫协会2017年分类的病因分类（具有多种适应症），15名患者患有结构性疾病，11名患者患有遗传性疾病。其中，9例患者通过开颅手术能够采集残留皮质标本，且均为结构性病因。其中八人同意收集大脑样本。继续获得同意并获取样本。

项目成果

期刊论文数量（11）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

全般性強直間代発作のみを示すてんかん

癫痫仅表现为全身性强直阵挛发作

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
小児内科
影响因子：
0
作者：
滝沢友里恵;齋木宏文;高橋卓也;齊藤寛治;佐藤啓;後藤拓弥;桑田聖子;中野智;小泉淳一;高橋信;小山耕太郎;河原康一;柏井洋文
通讯作者：
柏井洋文

頻脈発作を初発症状とし、性格変化をきたした前頭葉てんかんの一例.

一例额叶癫痫，其首发症状是心动过速癫痫发作和性格改变。

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
田村友美恵;今泉孝章;老谷嘉樹;熊田聡子;佐久間啓;井上健司;眞下秀明;柏井洋文;福田光成.
通讯作者：
福田光成.

当院における点頭てんかんに対するビガバトリンの使用経験

我院使用氨己烯酸治疗癫痫的体会

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
河原康一;古川龍彦;齋藤章治　中沢洋三;齋木宏文,嘉村幸恵,小山耕太郎;福田光成ら
通讯作者：
福田光成ら

熱性けいれん・熱性けいれんプラス概念と対応

热性惊厥/热性惊厥加上概念和反应

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
小児内科
影响因子：
0
作者：
Hama Kotaro;Fujiwara Yuko;Hayama Tamuro;Ozawa Tsuyoshi;Nozawa Keijiro;Matsuda Keiji;Hashiguchi Yojiro;Yokoyama Kazuaki;福田光成
通讯作者：
福田光成

小児の抗NMDA受容体脳炎における脳波所見の特徴

小儿抗NMDA受体脑炎脑电图特点