免疫チェックポイント阻害治療最適化のためのマイクロサテライト不安定性多様性の解明

阐明微卫星不稳定性多样性以优化免疫检查点抑制疗法

基本信息

批准号：
20K07711
负责人：
織田信弥
金额：
$ 2.75万
依托单位：
National Hospital Organization, Kyushu Cancer Center
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

マイクロサテライト不安定性(MSI)は免疫チェックポイント阻害薬(ICI)治療をはじめとするがん薬物法において極めて重要なバイオマーカーとみられているが、ヒト腫瘍におけるMSI形質は過単純視されており、現行のMSI解析法とMSI形質分類は不十分である。より正確に奏効する集団を同定するために、ヒト腫瘍におけるMSI形質の実態を明らかにし、DNAミスマッチ修復(MMR)異常との関係を明らかにする必要がある。本研究は、(a)正確な高精度マイクロサテライト解析を「核」として、これに(b)次世代型シーケンサーによるゲノム変異頻度解析を併せて行うことで、ヒト腫瘍におけるMSI形質多様性の実態を解明し、それぞれの形質とMMR異常との真の関係を明らかにすることを目的とした。本研究により、ICI治療をはじめとするがん薬物療法の真のバイオマーカーを明らかにし、治療戦略を適正化、最適化することが最終目的である。本研究では、i) 腫瘍患者より切除された組織標品を対象とした解析として、A. 高精度マイクロサテライト解析系によるマイクロサテライト変化の詳細な評価、B. MMR異常に関連する他の形質の評価を、またこれを受け、ii) ヒト腫瘍におけるマイクロサテライト不安定化形質多様性を解明し、iii) MMR異常と各形質との関係を明らかにすることを計画した。初年度に高精度マイクロサテライト解析系を精度検証し、改善した。第2年度は、症例を選定し、組織標品よりDNAを抽出した。第3年度は、これらのDNA標品と解析系を用い、マイクロサテライト不安定性を解析した。解析結果からは、広く認知されているマイクロサテライト不安定性形質とは異なる、より微細な変化が、薬剤治療の効果とよく相関することがわかってきた。MMR異常とマイクロサテライト不安定化形質との関係がこれまで過単純化されてきたことが、再確認された。

微卫星不稳定性（MSI）被认为是癌症药物方法中极为重要的生物标志物，包括免疫检查点抑制剂（ICI）疗法，但是人类肿瘤中的MSI特征被认为是过分的，并且当前的MSI分析方法和MSI性状分类不足。为了确定更准确的响应人群，有必要阐明人类肿瘤中MSI特征的实际状态，并阐明它们与DNA不匹配修复（MMR）异常的关系。这项研究旨在通过（a）使用准确的，高精度的微卫星分析作为“核”和（b）基因组突变频率分析，使用下一代测序仪阐明每个性状和MMR异常之间的真实关系。这项研究的最终目的是阐明包括ICI治疗在内的癌症药物治疗的真正生物标志物，并优化和优化治疗策略。在这项研究中，我们计划进行i）分析从肿瘤患者切除的组织制剂，A。使用高精确的微卫星分析系统对微卫星变化的详细评估，B。评估与MMR异常相关的其他特征，ii）II）阐明了Mirostatellite Destabils tabilite Traits in Hearl traiter and III II III的多样性。在第一年，我们验证并提高了高精度微卫星分析系统的准确性。在2018财年，选择了病例，并从组织制剂中提取DNA。在第3财年，这些DNA标本和分析系统用于分析微卫星的不稳定性。分析结果表明，更微妙的变化与广泛认识的微卫星不稳定性特征不同，这与药物治疗的有效性非常相关。重申，MMR异常和微卫星之间的关系已经过时了，到目前为止。