ヒト腫瘍にみられるマイクロサテライト配列変化の多様性とその意義

人类肿瘤中发现的微卫星序列改变的多样性和意义

• 批准号: 13770122
• 负责人: 織田 信弥
• 金额: $ 0.32万
• 依托单位: Department of Clinical Research, National Hospital Organization National Kyushu Cancer Center (2002)National Research Institute for Child Health and Development (2001)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2002
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13770122/
• 关键词: マイクロサテライト不安定性; 複製エラー; DNAミスマッチ修復; 非ポリポーシス遺伝性大腸癌(HNPCC); hMSH2遺伝子; hMLH1遺伝子; DNAムスマッチ修復; 自動シーケンサー

1993年に、リピート配列の1種、マイクロサテライト配列の変化が、ヒト大腸癌で、続いて遺伝性大腸癌、HNPCCにみられることが報告された。同年末にこのHNPCC家系内に重要なDNA修復系であるDNAミスマッチ修復系を構成する遺伝子の変異が遺伝していることが示されるに至って、腫瘍でみられたマイクロサテライト配列変化はミスマッチ修復(MMR)異常によるものと考えられた。しかしながら、研究代表者らは高精度な解析系を用いると、ヒト腫瘍でみられるマイクロサテライト変化には少なくとも2つのカテゴリーが存在することを見出した。ひとつは長さの変化が比較的小さく、6-bp以内のもの(Type A)であり、いまひとつは変化の規模が8-bp以上で、新しいアレルが出現したかのような変化を呈するもの(Type B)である。興味深いことに、MMR遺伝子に既知の変異をもつヒトおよびマウス細胞ではすべて前者(Type A)のみが観察された。本研究ではそれぞれのマイクロサテライト変化、特にType BとMMR異常との関係を明らかにすることを目標とした。150例におよぶ大腸癌症例において、マイクロサテライト変化、hMSH2およびhMLH1遺伝子の構造異常および発現異常を網羅的に解析したところ、Type Bを呈する腫瘍ではhMSH2、hMLH1遺伝子変異はその2割程度にしか観察されなかった。Type Aには若干これより多く変異が見つかる傾向があった。HNPCCではType Bがほぼ100%観察されるが、このType Bにおける両遺伝子の変異頻度はHNPCCでこれまで報告されてきたものとよく一致する。これらの観察は、これまでのようにすべてのマイクロサテライト不安定性をMMR異常に単純に結び付けることには困難があることを示唆しており、極めて興味深い結果となった(以上投稿準備中)。

1993年，据报道，在人类结肠癌中看到了微卫星序列的变化，其中是重复序列之一，随后是遗传性结肠癌和HNPCC。在同年年底，结果表明，构成DNA不匹配修复系统（重要的DNA修复系统）的基因中的突变是在HNPCC家族中遗传的，并且人们认为肿瘤中看到的微卫星序列变化是由于不匹配修复（MMR）的异常。但是，研究人员发现，使用高度准确的分析系统，在人类肿瘤中至少有两类的微卫星变化。一个是长度相对较小的变化，范围为6 bp或更小（A型），而另一个则是8 bp或更高的变化范围的范围，显示出看起来像已出现新等位基因的变化（B类）。有趣的是，在MMR基因中具有已知突变的所有人类和小鼠细胞中仅观察到前者（A型）。这项研究旨在阐明每种微卫星变化之间的关系，尤其是B型和MMR异常。在150例结肠癌病例中，全面分析了HMSH2和HMLH1基因的微卫星变化，H​​MSH2和HMLH1基因的结构和表达异常，并且在患有B型的肿瘤中只有20％的突变中只有20％。在A型A型中发现了稍微更突变的趋势，在HNPCC中观察到B型B型的100％，但是B型基因的突变频率与先前在HNPCC中报道的相一致。这些观察结果表明，很难像以前一样将所有微卫星不稳定性与MMR异常联系起来，并具有非常有趣的结果（在上述准备中）。