Study of the new therapeutic target of fatty acid metabolism for malignant glioma

脂肪酸代谢治疗恶性胶质瘤新靶点的研究

• 批准号: 20K07576
• 负责人: 遠藤 仁司
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Jichi Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K07576/
• 关键词: 脳腫瘍; 脂質代謝; 治療標的; 腫瘍代謝; 悪性神経膠腫; カルニチン; 重症免疫不全マウス; 同所性異種細胞移植モデル; CDX; BBOX1 ノックアウトマウス; BBOX1

神経膠腫は比較的頻度の高い原発性脳腫瘍である。イソクエン酸脱水素酵素(IDH)変異が予後良好なマーカーとされるがその理由は不明であったが、申請者は神経膠腫の臨床検体を用いた網羅的メタボローム解析から、予後良好な検体において変異IDHにより産生される腫瘍代謝物(2HG)がカルニチン合成系の酵素を阻害することにより脂肪酸代謝が抑制され、腫瘍の増生が抑制されるという機序を同定した。本研究は、in vitroおよびin vivo系でカルニチン合成酵素 BBOX1が悪性神経膠腫の治療標的であることのPOCを獲得することを目的とする。昨年度までは、①in vitroの評価系として、ヒト神経膠腫由来細胞U87MGを用いて、カルニチンが細胞増殖を促進することを、カルニチン不含培地、カルニチン輸送体阻害剤等を用いて明らかにした。さらに、BBOX1を過剰発現したU87MG細胞を用いて、BBOX1が腫瘍細胞の増殖を促進することを明らかにした。また、②CDXマウスを作製してin vivoでの評価系を構築するために、まずBBOX1を欠失した高度免疫不全マウスを作製しその性質を検討した。すなわち、NOD-scidマウスにIL2RgammaおよびBBOX1遺伝子の二重欠失変異を導入したマウスを、CRISPR-Casを用いたゲノム編集技術にて作製し、Flowcytometryおよび低カルニチン食にて当該マウスのNK活性の低下と血清カルニチンの低下を確認した。本年度は、本マウスを用いてLuciferase遺伝子を導入したU87MG細胞をベースとして、hBBOX1遺伝子の発現の有無による腫瘍細胞の増殖脳を明らかにするため、脳内に当該細胞を微量注入することでCDXマウスモデルを構築し、継時的なin vivo系での評価を試みた。現在、組織などの詳細な評価を実施中である。

神经胶质瘤是相对常见的原发性脑肿瘤。尽管该异质脱氢酶（IDH）突变的原因被认为是一个良好的预后标记，但其原因尚不清楚，但申请人使用临床胶质瘤标本确定了详尽的代谢组分分析，该分析确定了一种肿瘤代谢物（2HG）与良好的IDH构成的机制，该机制具有良好的IDH在良好的构造中，该象征构成了carniment in carniment in carnive in carnission in Carnission in Carnission in Carnission in Carnission in Carnission in Carnission in Carnission in Carnission in Carnission in Carnission in Carnission in Carnission in Carnission in Carnissive抑制脂肪酸代谢并抑制肿瘤生长。这项研究旨在获取肉碱合酶Bbox1的POC是体外和体内系统中恶性神经胶质瘤的治疗靶标。直到去年，1）使用人神经胶质瘤衍生的细胞U87mg来证明肉碱使用无肉碱培养基，肉碱转运蛋白抑制剂等促进细胞增殖，作为体外评估系统。此外，使用过表达Bbox1的U87MG细胞，我们证明了Bbox1促进了肿瘤细胞的增殖。此外，为了创建CDX小鼠并构建一个体内评估系统，我们首先创建了缺乏Bbox1中的超小性缺陷小鼠并检查了它们的属性。换句话说，使用CRISPR-CAS进行基因组编辑技术，将IL2rgamma和Bbox1基因的双重缺失突变的小鼠引入了NOD-SCID小鼠中，并通过流量和低碳酸盐饮食来证实NK活性和小鼠血清肉碱的降低。今年，我们使用了使用该小鼠引入荧光素酶基因的U87MG细胞，为了通过存在或不存在HBBox1基因表达来阐明肿瘤细胞的增殖，我们通过将细胞注入大脑中，并尝试在及时的In Vivo系统中构建CDX小鼠模型。我们目前正在对组织和其他事项进行详细评估。

项目成果

Dimethyl fumarate ameliorates graft‐versus‐host disease by inhibiting T‐cell metabolism and immune responses through a reactive oxygen species‐dependent mechanism

• DOI: 10.1111/bjh.18082
• 发表时间: 2022-02
• 期刊: British Journal of Haematology
• 影响因子: 6.5
• 作者: Kiyomi Mashima;Kazuya Sato;T. Ikeda;J. Izawa;N. Takayama;Hiroko Hayakawa;Shin-ichiro Kawaguchi;H. Nakano;T. Nagayama;K. Umino;K. Morita;K. Tominaga;H. Endo;Y. Kanda

関節リウマチの再燃を予測する方法及びそれに用いるバイオマーカー群

预测类风湿性关节炎复发的方法及其中使用的生物标志物

• 发表时间: 2021

生物学的製剤により長期寛解に至った関節リウマチ患者において休薬後の再燃を予測するバイオマーカーの探索

寻找可预测使用生物制剂获得长期缓解的类风湿关节炎患者停药后复发的生物标志物

• 发表时间: 2022
• 作者: 永谷勝也;坂下英司;遠藤仁司;蓑田清次
• 通讯作者: 蓑田清次

Mesenchymal stromal cells inhibit aerobic glycolysis in activated T-cells by negatively regulating hexokinase II activity through PD-1/PD-L1 interaction.

间充质基质细胞通过 PD-1/PD-L1 相互作用负向调节己糖激酶 II 活性，从而抑制活化 T 细胞中的有氧糖酵解。

• DOI: 10.1016/j.jtct.2020.11.012
• 发表时间: 2021
• 期刊: Biology of Blood and Marrow Transplantation
• 影响因子: 4.3
• 作者: Kawasaki;Y.;Sato;K.;Mashima;K.;Nakano;H.;Ikeda;T.;Umino;K.;Morita;K.;Izawa;J.;Takayama;N.;Hayakawa;H.;Tominaga;K.;Endo;H.;Kanda;Y.
• 通讯作者: Y.

一時処理培地、処理キット、胚発生停止抑制方法、発生工学産物作製方法、移植方法、治療方法、及び発生工学産物

临时处理培养基、处理试剂盒、抑制胚胎发育停滞的方法、发育工程产品的制造方法、移植方法、处理方法以及发育工程产品

• 发表时间: 2021