Improvement of antitumor effect of tyrosine kinase inhibitors by restricting fatty acid metabolism

通过限制脂肪酸代谢提高酪氨酸激酶抑制剂的抗肿瘤作用

基本信息

批准号：
22K17834
负责人：
平尾卓也
金额：
$ 2.91万
依托单位：
International University of Health and Welfare
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

本研究の目的は、分子標的薬による糖代謝の抑制時に白血病細胞が脂肪酸β酸化に生存を依存することを証明し、分子標的薬治療時における脂質制限補助療法の有用性を立証することにある。今年度は、in vitroにおけるBCR-ABL陽性白血病細胞に対するチロシンキナーゼ阻害剤（TKIs）曝露時のエネルギー代謝状態（解糖系、ミトコンドリア、TCA回路及びβ酸化）及びそれら阻害剤の併用による抗腫瘍効果の増強を評価した。エネルギー代謝状態においては、TKIsによる解糖系の低下及びミトコンドリア機能の亢進、TCA回路の亢進が確認された。脂質代謝に関しては、TKIs曝露時における白血病細胞内の脂肪滴の減少が観察された。また、脂質代謝や脂肪酸合成に関わるAcetyl-CoA Carboxylase（ACC）やPCG-1αなど各種酵素の変動やも確認された。各種エネルギー代謝機構の阻害実験では、①ミトコンドリア複合体Ⅱ及び②Ⅴ阻害剤、③α-ketoglutarate dehydrogenase（α-KDH）阻害剤、④isocitrate dehydrogenase（IDH）阻害剤、⑤carnitine palmitoyltransferase I/Ⅱ（CPT1/2）阻害剤、⑥部分的β酸化阻害剤など、TKIsにより亢進するエネルギー代謝機構の阻害剤との併用によって白血病細胞に対する抗腫瘍効果が増強することが明らかとなった。さらに、分子標的薬の効果を減弱する栄養素としての脂肪酸の重要性を証明するために脂質添加実験を試みたが、細胞培養液中の脂肪酸の有無でTKIsの効果は変わらなかった。現在、TKIs曝露時における白血病細胞内への脂肪酸取り込み量及びβ酸化活性の評価に着手している。また、血液がんモデルマウスを用いて各種阻害剤とTKIsの併用実験、及び脂肪制限食によるTKIsの薬効評価を実施する予定である。

本研究的目的是证明当分子靶向药物抑制糖代谢时，白血病细胞依赖脂肪酸β-氧化来生存，并证明分子靶向药物治疗期间限脂辅助治疗的有用性。今年，我们将重点关注BCR-ABL阳性白血病细胞体外暴露于酪氨酸激酶抑制剂（TKI）时的能量代谢状态（糖酵解、线粒体、TCA循环和β-氧化），以及其抗肿瘤作用。我们评估了这些抑制剂的组合。关于能量代谢状态，确认了 TKI 诱导的糖酵解减少、线粒体功能增强和 TCA 循环增强。关于脂质代谢，暴露于 TKI 后观察到白血病细胞内脂滴减少。此外，还证实了参与脂质代谢和脂肪酸合成的乙酰辅酶A羧化酶（ACC）和PCG-1α等多种酶的变化。各种能量代谢机制的抑制实验中，①线粒体复合物II和②Ⅴ抑制剂，③α-酮戊二酸脱氢酶（α-KDH）抑制剂，④异柠檬酸脱氢酶（IDH）抑制剂，⑤肉碱棕榈酰转移酶研究表明，与 TKI 增强的能量代谢机制抑制剂（如 I/II (CPT1/2) 抑制剂和 (6) 部分 β-氧化抑制剂）联合使用时，对白血病细胞的抗肿瘤作用会增强。。此外，我们尝试进行脂质添加实验来证明脂肪酸作为降低分子靶向药物作用的营养物质的重要性，但TKIs的作用并不根据细胞培养基中脂肪酸的存在或不存在而改变。我们目前正在评估白血病细胞摄入的脂肪酸量以及接触 TKI 后的 β-氧化活性。我们还计划使用血癌模型小鼠进行各种抑制剂和 TKI 联合实验，并使用限制脂肪饮食评估 TKI 的疗效。