新次元の治療を目指した癌細胞と癌微小環境との相互作用の解明

阐明癌细胞与癌症微环境之间的相互作用，旨在开辟新的治疗维度

• 批准号: 21K08709
• 负责人: 藤野 志季
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08709/
• 关键词: 癌関連線維芽細胞; 癌幹細胞; 大腸癌; 癌微小環境; 初代培養; 治療抵抗性; 幹細胞; 多様性

臨床における癌の多様性の構築、また癌幹細胞の維持には、生体内において腫瘍を取り巻く血管や間質、線維芽細胞、免疫細胞等による癌微小環境が複雑な相互作用の中で重要な役割を果たすものと考えられる。これまでの研究で、臨床組織から分離した癌細胞の中でも、幹細胞性の高い集団を高率に維持培養した初代培養細胞（isolated tumor-derived cancer cells, iCCs）をマウスに移植し形成させた腫瘍を解析したところ、マウスの組織を引き込んで間質組織や腫瘍血管から成る癌微小環境を再構築させることが出来ていた。さらに、赤色蛍光にて標識させたiCCを作製し、マウス腫瘍モデルより、ヒトiCC由来細胞（癌細胞）と、マウス由来細胞（癌微小環境を構成する細胞）を明確に分離し、これらをシングルセルRNAシーケンスにて解析した。元々の培養細胞のシングスセルRNAシーケンスの結果を参照にしながら解析を進め、おおまかに、血管内皮細胞系、正常と思われる線維芽細胞系、腫瘍とより強い関連を持つと予測される線維芽細胞系、の集団を分類した。また癌細胞においても、過去の培養細胞のデータと関連して、幹細胞性の高い集団、治療抵抗性の高い集団が同定され、これらの集団の特徴は一致していた。癌細胞の擬似系列解析に照らして癌微小環境の細胞集団を見ていくことで、どのような関係により腫瘍組織が構築されていくか、またそれらの因果関係についてさらなる解析を進めている。

人们认为，在临床实践中癌症多样性的建设和癌症干细胞的维持中，血管的癌症微环境，基质，成纤维细胞，免疫细胞，免疫细胞等。体内肿瘤周围的肿瘤周围均在复杂相互作用中起重要作用。在先前的研究中，通过在小鼠中分析了已维持并以高于临床组织分离的高癌细胞培养的分离的肿瘤癌细胞（ICC）形成的肿瘤，并在小鼠中分析，肿瘤能够重建由肾小球组织和肿瘤血管组成的癌症微环境。此外，制备了标记为红色荧光的ICC，并将人类ICC衍生的细胞（癌细胞）和小鼠衍生的细胞（构成癌症微环境的细胞）与小鼠肿瘤模型明确分离，并使用单细胞RNA序列分析了这些细胞。参照培养细胞的原始事物细胞RNA测序的结果进行了分析，并大致对血管内皮细胞系的群体进行了分类，成纤维细胞细胞系看起来正常，以及预测与肿瘤有更强关联的成纤维细胞系。此外，在癌细胞中，与先前的培养细胞数据有关，高度干细胞群体和高度抗性群体被鉴定出来，这些群体的特征是一致的。通过根据癌细胞的模拟系列分析来查看癌症微环境中的细胞种群，正在对使用哪些关系来构建肿瘤组织以及它们之间的因果关系进行进一步的分析。

项目成果

癌幹細胞の生み出す腫瘍不均一性と臨床的治療抵抗性の獲得

癌症干细胞产生的肿瘤异质性和临床治疗耐药性的获得

• 发表时间: 2021
• 作者: 三吉範克;藤野志季;荻野崇之;高橋秀和;植村守;山本浩文;水島恒和;土岐祐一郎;江口英利
• 通讯作者: 江口英利

Single-cell RNA sequencing of patient-derived organoid reveals treatment-induced tumor resistance through cancer stem cells

对患者来源的类器官进行单细胞 RNA 测序揭示了通过癌症干细胞治疗诱导的肿瘤耐药性

• 发表时间: 2022
• 作者: Namba Shinichi;Ueno Toshihide;Kojima Shinya;Kobayashi Kenya;Kawase Katsushige;Tanaka Yosuke;Inoue Satoshi;Kishigami Fumishi;Kawashima Shusuke;Maeda Noriko;Ogawa Tomoko;Hazama Shoichi;Togashi Yosuke;Ando Mizuo;Shiraishi Yuichi;Mano Hiroyuki;Kawazu Masahito;Shiki Fujino; Aya Ito; Masayoshi Yasui; Chu Matsuda; Masayuki Ohue; Masafumi Horie; Shinichi Yachida; Yuichiro Doki; Hidetoshi Eguchi; Norikatsu Miyoshi
• 通讯作者: Shiki Fujino; Aya Ito; Masayoshi Yasui; Chu Matsuda; Masayuki Ohue; Masafumi Horie; Shinichi Yachida; Yuichiro Doki; Hidetoshi Eguchi; Norikatsu Miyoshi

Precision medicine using patient-derived organoid and genomic profiling in gastroenterological surgery

在胃肠外科手术中使用患者来源的类器官和基因组分析进行精准医疗

• 发表时间: 2022
• 作者: 7.芳賀慶一;澁谷智義;長田太郎;福生有華;浅岡大介;山田俊夫;小林 修;佐藤俊輔;伊藤顕太郎;野村 慧;秡川真由子;野村 収;石川大;永原章仁;三吉 範克,藤野 志季,関戸 悠紀,波多 豪,浜部 敦史,荻野 祟之,高橋 秀和,植村 守,山本 浩文,土岐 祐一郎,江口 英利
• 通讯作者: 三吉 範克,藤野 志季,関戸 悠紀,波多 豪,浜部 敦史,荻野 祟之,高橋 秀和,植村 守,山本 浩文,土岐 祐一郎,江口 英利

Crenolanib Regulates ERK and AKT/mTOR Signaling Pathways in RAS/BRAF-Mutated Colorectal Cancer Cells and Organoids

• DOI: 10.1158/1541-7786.mcr-20-0600
• 发表时间: 2021-05-01
• 期刊: MOLECULAR CANCER RESEARCH
• 影响因子: 5.2
• 作者: Fujino, Shiki;Miyoshi, Norikatsu;Eguchi, Hidetoshi
• 通讯作者: Eguchi, Hidetoshi

Fibroblast Activation Protein and Tertiary Lymphoid Structure in Colorectal Cancer Recurrence

• DOI: 10.21873/anticanres.16099
• 发表时间: 2022-12-01
• 期刊: ANTICANCER RESEARCH
• 影响因子: 2
• 作者: Hayase, Shimon;Miyoshi, Norikatsu;Eguchi, Hidetoshi
• 通讯作者: Eguchi, Hidetoshi