放射線治療耐性がん細胞の分子メカニズム解析

放疗抵抗癌细胞的分子机制分析

• 批准号: 22K20822
• 负责人: 林 理絵
• 金额: $ 1.83万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-08-31 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K20822/
• 关键词: オルガノイド; 放射線療法耐性; 化学療法耐性; 初代培養; 大腸癌; 癌幹細胞

本研究では、大腸癌細胞株および大腸癌より樹立した初代培養細胞「オルガイド」を用いて、放射線および化学療法の耐性メカニズム解明と癌幹細胞との関連の検討を行うことを目的としている。術後再発や局所進行等の難治性大腸癌に対して放射線化学療法を行うが、効果に乏しい症例も多い。これらは、耐性獲得が臨床的に大きな問題であり、腫瘍細胞の可逆性および不均一性が影響している。不均一性には癌幹細胞が関与しており、治療後も幹細胞が残存し再発に至るという報告もある。耐性メカニズムは、癌幹細胞と密接に関連していると考えられる。初代培養細胞はより生体内のがんに近く、がんの増殖や転移に関わる新しいメカニズムの解明や新規治療薬の開発につながるとされている。我々のグループでは、患者の臨床検体から癌細胞の多様性を保持したまま in vitroで安定的に2D/3Dで培養するオルガノイドを構築し、研究を行ってきた。癌細胞株は増殖能を獲得した比較的均一な細胞で、生体内のがんとは異なることから、実験結果と実臨床の結果が一致しないという問題があった。一方、オルガノイドは臨床検体から直接樹立された初代培養細胞であり、臨床における癌の増殖や転移に関わる新しいメカニズムの解明や新規治療薬の開発につながるマテリアルとして近年期待されている。樹立と解析結果の再現性が乏しいことからオルガノイドを研究に使用できる施設はまだ少ないが、我々は大腸癌において安定的な培養法を確立した。この技術を活用し、オルガノイドでの多様性を用いることで、耐性メカニズムの解明に繋がる可能性が高いと考えている。放射線および化学療法耐性と癌幹細胞との関連について、オルガノイドを用いて癌幹細胞マーカーの特定を行っており、その機能的意義や治療耐性との関連について解明を進めている。

本研究的目的是利用结直肠癌细胞系和从结直肠癌建立的原代培养细胞“Orgaide”来阐明对放射线和化学疗法的抵抗机制，并检查与癌症干细胞的关系。放化疗用于治疗术后复发或局部晚期等难治性结直肠癌，但效果不佳的情况也不少。耐药性的获得是一个主要的临床问题，并受到肿瘤细胞的可逆性和异质性的影响。癌症干细胞存在异质性，有报道称，干细胞即使在治疗后仍然存在，导致复发。其耐药机制被认为与癌症干细胞密切相关。原代培养细胞与体内癌症更相似，被认为可以阐明癌症生长和转移的新机制以及开发新的治疗药物。我们小组通过构建可以在体外2D/3D稳定培养的类器官进行研究，同时保留患者临床标本中癌细胞的多样性。癌细胞系是获得增殖能力的相对均一的细胞，与体内的癌症不同，因此存在实验结果与实际临床结果不相符的问题。另一方面，类器官是直接从临床标本中建立的原代培养细胞，近年来有望用作阐明临床和临床中癌症生长和转移的新机制的材料。开发新的治疗药物。尽管由于建立和分析结果的重复性差，可以使用类器官进行研究的设施仍然很少，但我们已经建立了稳定的结直肠癌培养方法。我们相信，通过利用这项技术并利用类器官的多样性，很可能会阐明耐药机制。关于放疗和化疗耐药性与癌症干细胞之间的关系，我们正在使用类器官来识别癌症干细胞标志物，并阐明它们的功能意义以及与治疗耐药性的关系。