カルシウム動態が腫瘍原性に及ぼす影響の解明と新規治療法開発

阐明钙动力学对致瘤性的影响并开发新的治疗方法

• 批准号: 21J12981
• 负责人: 田村 萌
• 金额: $ 0.96万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-28 至 2023-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21J12981/
• 关键词: AML; カルシウム動態; SOCE; 腫瘍抑制遺伝子

本研究では、骨髄系腫瘍細胞を用いたin vivo CRISPR libraryスクリーニングにより、カルシウムポンプであるSercaをコードするAtp2a2をがん抑制遺伝子として同定した。Atp2a2を欠失した骨髄系腫瘍細胞は、in vivoでは増殖が促進されるのに対し、in vitroでは逆に増殖が抑制された。このことより、骨髄系腫瘍細胞においてAtp2a2が実際に生体内でがん抑制遺伝子として働いていることを明らかにした。また、Atp2a2欠失骨髄系腫瘍細胞は、生体内で薬剤抵抗性を示すことを示した。さらに、Atp2a2欠失骨髄系腫瘍細胞が生体内特異的に増殖優位性を獲得する機序の１つとして、MHC class1の発現低下により、T細胞からの攻撃が減少することが示唆された。ATP2A2は、細胞質から小胞体へのCa2+の取り込みを担うSERCAをコードする遺伝子で、細胞内Ca2+濃度調節に寄与している。本研究では、骨髄系腫瘍細胞において、Atp2a2欠失により小胞体内Ca2+濃度の低下、細胞質内Ca2+濃度の上昇、およびSOCEの活性化などカルシウムシグナルに異常が生じることを明らかにした。これらの結果より、ATP2A2が欠失している腫瘍および発現が低下している腫瘍、SERCAの機能が低下している腫瘍においてSERCA活性化薬が有効な治療薬になり得ることが期待される。また、様々な腫瘍細胞において、SOCEを担うSTIMとORAIが過剰に発現していることや、STIM1およびORAI1のノックダウンおよび薬剤によるSOCEの阻害によって、様々な腫瘍でがん細胞の増殖や転移を抑制することが報告されている。これらのことより、Atp2a2欠失による腫瘍促進効果には、SOCEの活性化も関与している可能性が高く、腫瘍細胞における異常なSOCEの活性化も有力な治療標的になりうる。

在本研究中，我们通过使用骨髓肿瘤细胞进行体内 CRISPR 文库筛选，将编码钙泵 Serca 的 Atp2a2 鉴定为肿瘤抑制基因。缺乏Atp2a2的骨髓肿瘤细胞在体内促进增殖，但相反在体外抑制增殖。这些结果表明，Atp2a2实际上在体内骨髓肿瘤细胞中起到抑癌基因的作用。此外，Atp2a2 缺陷的骨髓肿瘤细胞在体内表现出耐药性。此外，有人提出Atp2a2缺陷型骨髓肿瘤细胞获得体内特异性生长优势的机制之一是MHC 1类表达的减少减少了T细胞的攻击。 ATP2A2是编码SERCA的基因，负责将Ca2+从细胞质摄取到内质网，并有助于细胞内Ca2+浓度的调节。在这项研究中，我们发现Atp2a2缺失会导致钙信号异常，例如骨髓肿瘤细胞内质网Ca2+浓度降低、细胞质Ca2+浓度升高以及SOCE激活。根据这些结果，预计SERCA激活剂可以成为对于ATP2A2缺失、表达降低的肿瘤和SERCA功能降低的肿瘤的有效治疗剂。此外，在SOCE中发挥作用的STIM和ORAI在多种肿瘤细胞中过表达，敲低STIM1和ORAI1以及药物抑制SOCE已被证明可以抑制多种肿瘤中癌细胞的增殖和转移。据报道它抑制了基于这些发现，SOCE激活很可能也参与了Atp2a2缺失的肿瘤促进作用，肿瘤细胞中异常的SOCE激活也可能是一个有前途的治疗靶点。