アルツハイマー病関連遺伝子プレセ二リンの細胞内Ca動態への影響

阿尔茨海默病相关基因早老素对细胞内Ca动态的影响

• 批准号: 20K16532
• 负责人: 堀 敦詞
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Juntendo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K16532/
• 关键词: アルツハイマー病; 遺伝子; カルシウム動態; iPS細胞; プレセニリン蛋白; 神経細胞; プレセニリン; カルシウム

認知症の多くを占めるアルツハイマー病は、異常アミロイドが原因とされているが、異常アミロイドをターゲットとした明らかに有効な治療法はない。アルツハイマー病の一部は遺伝子異常によって起きる事が知られているが、そのメカニズムと異常アミロイドとの関連は不明である。一方、遺伝子変異を有するアルツハイマー病患者では、てんかんの合併が散見される。本研究では、アルツハイマー病原因遺伝子を有するヒト神経細胞で、てんかん様異常興奮が起こるかを検証する事を目的とした。令和4年度では、健常人（野生型）と遺伝子変異を有する患者由来iPS細胞より作製した神経幹細胞をそれぞれ神経細胞へ分化させ、蛍光免疫染色で成熟神経細胞への分化度を確認した。また、遺伝子異常を有する神経細胞で、正常神経細胞に比べて多数観察された異常カルシウム波に対し、その発生原因を、カルシウム関連チャネルやポンプの各種阻害剤を用いて調査したところ、細胞内のリアノジン受容体の関連が同定された。

阿尔茨海默氏病占痴呆的大部分，被认为是由异常淀粉样蛋白引起的，但目前还没有针对异常淀粉样蛋白的明显有效的治疗方法。已知部分阿尔茨海默病是由基因异常引起的，但其机制及其与淀粉样蛋白异常的关系尚不清楚。另一方面，带有基因突变的阿尔茨海默病患者偶尔会发现患有癫痫症。本研究的目的是验证携带阿尔茨海默病致病基因的人类神经元是否会发生癫痫样异常兴奋。 2020财年，将来自健康个体（野生型）和基因突变患者的iPS细胞产生的神经干细胞分化为神经元，并使用荧光免疫染色确认了分化为成熟神经元的程度。此外，我们使用各种钙相关通道和泵抑制剂，研究了在遗传异常神经元中观察到的异常钙波的原因，其数量比正常神经元多，并发现细胞内 A ryanodine 受体关联。

项目成果

アルツハイマー病予防治療薬

阿尔茨海默病预防和治疗药物

• 发表时间: 2023

Novel Variants in the CLCN1, RYR2, and DCTN1 Found in Elderly Japanese Dementia Patients: A Case Series

日本老年痴呆症患者中发现的 CLCN1、RYR2 和 DCTN1 的新变异：病例系列

• DOI: 10.3390/geriatrics6010014
• 发表时间: 2021-02-07
• 影响因子: 2.3
• 作者: Hori A;Ai T;Isshiki M;Motoi Y;Yano K;Tabe Y;Hattori N;Miida T
• 通讯作者: Miida T