脂質代謝の適応獲得による白血病クローン生存機序の解明

通过脂质代谢的适应阐明白血病克隆存活机制

基本信息

批准号：
21K08397
负责人：
森嶋達也
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Kumamoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

Isocitrate dehydrogenase (IDH)遺伝子変異をもつ白血病は変異型IDHにより産生される代謝産物（オンコメタボライト）が腫瘍化に関わっているとされ、オンコメタボライト産生を抑える薬剤が既に臨床応用されているが、不応例や耐性獲得例も報告されている。我々はこれまでの研究によりIDH変異白血病細胞ではオンコメタボライト非依存性の脂肪酸代謝異常による細胞死耐性が認められることを明らかにした。本研究ではこの薬剤耐性メカニズムの全容を明らかにし、脂肪酸代謝を標的とする抗炎症薬の併用によるIDH変異腫瘍細胞根絶の可能性をマウスモデルや臨床サンプルを用いて検証する。IDH変異とアラキドン酸代謝を結ぶ分子メカニズムに関しては、IDH2変異白血病細胞ではリン脂質代謝酵素であるホスホリパーゼC (PLC)、特にPLCB1, PLCG1の発現が低下していることを明らかにした。マウスモデルに関しては、IDH2変異ヒトAML細胞株TF-1の免疫不全マウス(MSTRGマウス)への移植実験を行った。通常の静脈注射による移植では生着が認められなかったため、大腿骨内へ細胞株を直接移植する方法をとることで生着を得た。同一マウスでの骨髄内白血病細胞キメリズムの経時的解析を行うため、全身麻酔下での大腿骨からの骨髄液吸引法やLuciferase遺伝子を導入した細胞移植マウスを用いたin vivo ライブイメージングを試みたが、いずれも安定した結果が得られなかった。そのため治療終了後にマウスを安楽死させて取り出した骨髄を解析する従来の方法を用いて治療効果を判定し、抗炎症薬の併用による治療の有効性を確認した。AML患者由来骨髄細胞を用いた薬剤治療実験は複数の患者細胞の移植を試みたがいずれもマウスへの生着を得ることができなかった。以上の結果をまとめ現在論文投稿中である。

据说，携带异位酸盐脱氢酶（IDH）基因突变是由突变体IDH产生的代谢产物（oncometebolites）引起的，据报道，抑制抗甲替代物产生的药物已经临床应用了，但也已经据报道了屈光度和抵抗力。先前的研究表明，在IDH突变的白血病细胞中观察到由于异常脂肪酸代谢而引起的oncometabolite非依赖性细胞死亡性。这项研究将阐明这种耐药性机制的全部程度，并通过使用小鼠模型和临床样品结合靶向脂肪酸代谢的抗炎药来研究IDH突变肿瘤细胞的可能性。关于将IDH突变和花生四烯酸代谢联系起来的分子机制，我们揭示了在IDH2突变的白血病细胞中降低了磷脂代谢酶C磷脂酶C（PLC）的表达，尤其是PLCB1和PLCG1。关于小鼠模型，通过将IDH2突变的人AML细胞系TF-1移植到免疫缺陷小鼠（MSTRG小鼠）中进行实验。由于未观察到正常静脉内植入的植入，因此通过将细胞系直接移植到股骨中获得了植入。为了对同一只小鼠中的基于时间的体内靶向性白血病细胞嵌合作用，我们尝试在全身麻醉下从股骨中抽出股骨液体，并使用用荧光素酶基因移植的细胞移植小鼠在体内成像，但没有获得稳定的结果，但是获得了稳定的结果。因此，使用常规方法确定治疗效果，在该方法完成治疗后对小鼠安乐死并分析骨髓，并通过使用抗炎药证实治疗的有效性。在使用来自AML患者的骨髓细胞的药物治疗实验中，试图将多个患者细胞移植多个患者细胞，但没有一个能够植入小鼠。以上结果总结并目前正在提交。

项目成果

期刊论文数量（14）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

MDアンダーソン癌センター(米国)

MD 安德森癌症中心（美国）

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

Mitochondrial tRNA modification regulates erythroid differentiation via maintenance of intracellular iron homeostasis

线粒体 tRNA 修饰通过维持细胞内铁稳态来调节红细胞分化

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Tatsuya Morishima;Md. Fakruddin;Takeshi Masuda;Yuxin Wang;Vivien A. C. Schoonenberg;Falk Butter;Yuichiro Arima;Kazuhito Tomizawa;Fan-Yan Wei;Toshio Suda;Hitoshi Takizawa
通讯作者：
Hitoshi Takizawa

新世代フローサイトメトリー活用スタンダード

新一代流式细胞仪使用标准

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
清田　純;山本　拓也
通讯作者：
山本　拓也

Fit-For-All iPSC-Derived Cell Therapies and Their Evaluation in Humanized Mice With NK Cell Immunity.

DOI：
10.3389/fimmu.2021.662360
发表时间：
2021
期刊：
Frontiers in immunology
影响因子：
7.3
作者：
Flahou C;Morishima T;Takizawa H;Sugimoto N
通讯作者：
Sugimoto N

Phospholipid metabolism adaptation induces drug resistance in IDH mutant AML cells

磷脂代谢适应诱导 IDH 突变 AML 细胞产生耐药性

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Tatsuya Morishima;Koichi Takahashi;Desmond Chin;Kenji Tokunaga;Masao Matsuoka;Toshio Suda;Hitoshi Takizawa
通讯作者：
Hitoshi Takizawa