p53シグナルの機能的ヒエラルキー変化による悪性リンパ腫の分子標的治療耐性の解明

通过 p53 信号功能层次的变化阐明恶性淋巴瘤对分子靶向治疗的耐药性

• 批准号: 21K08396
• 负责人: 小島 研介
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Kochi University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08396/
• 关键词: p53; 造血器腫瘍; 悪性リンパ腫; 分子標的治療

造血器腫瘍は免疫化学療法や放射線治療に感受性が高いが、これら治療は腫瘍細胞のp53の再活性化と、その下流の細胞死誘導性p53シグナルの活性化を惹起する。造血器腫瘍ではp53シグナルの活性化が細胞死をきたしやすく、通常抗がん剤や放射線治療感受性が高い。このようにp53シグナルは造血器腫瘍治療のキーとなるシグナルではあるが、それのみでは、少なくとも一部の患者では治癒をもたらすことができないことも明らかになっている。最近、造血器腫瘍では異常シグナルを標的にした p53非依存的に薬効を示す分子標的治療が利用されるようになっている。それにも関わらず、実地診療では耐性化とともに p53異常クローンの拡大が認められる。本研究では、分子標的治療によるp53シグナルとの干渉、そしてp53シグナル修飾と機能的ヒエラルキー変化による分子標的治療耐性機序を解明することを目指した研究において、BCL2阻害耐性の新規耐性因子としてのMYCシグナル異常と、そして p53活性化を惹起する分子標的薬が p53シグナル依存性にMYCシグナルを抑制することを見いだし、現在研究成果を投稿中である。一方で、p53シグナル依存性の細胞死誘導は、p21発現集団では低下し耐性化をきたしうるが、このポピュレーションはBCL2阻害に感受性が高いことを見いだしており、治療学上の相補性を有することがわかった。p53のマスターレギュレーターであるMDM2に関して、MDM2-p53結合の阻害は臨床試験を含めてp53ダブルヒット変異では無効であったが、MDM2の分解促進は部分的にp73シグナルを介した腫瘍細胞死を誘導することが報告されており、今後MDM2-p73/p53シグナルを含めた研究も組み入れてゆく。

造血肿瘤非常容易受到免疫化学疗法和放射疗法的影响，但是这些疗法会诱导肿瘤细胞p53的重新激活，并激活下游细胞死亡的p53信号。在造血肿瘤中，p53信号的激活可能会导致细胞死亡，并且通常非常容易受到抗癌药物和放射治疗的影响。因此，p53信号是造血肿瘤治疗的关键信号，但也证明它们至少在某些患者中无法提供治疗方法。最近，造血肿瘤一直在使用靶向异常信号的分子靶向处理，这些治疗表现出p53独立的疗效。然而，实际治疗表明，p53异常克隆变得更具抵抗力和扩展。在这项研究中，旨在通过分子靶向治疗来阐明对分子靶向治疗的抗性机制，以及由于p53信号修饰和功能层次结构变化而引起的对分子靶向治疗的抗性机制p53信号依赖性方式，目前正在发布本研究的结果。另一方面，p53信号依赖性细胞死亡诱导可以降低并在表达P21的人群中具有抗性，但发现该人群对BCL2抑制非常敏感，并被发现具有治疗性互补性。关于MDM2，是p53的主要调节剂，对MDM2-P53结合的抑制在p53双HIT突变中无效，包括临床试验，但据报道，促进MDM2的降解会导致p73信号的部分诱导肿瘤细胞死亡，包括MDM2-P73/P53信号在内的研究也将在包括MDM2-P73/P53信号中。

项目成果

Chronic myeloid leukemia with variant e13a3 (b2a3) <i>BCR-ABL1</i> as an ABL1 tyrosine kinase inhibitor-sensitive subtype

慢性粒细胞白血病变异 e13a3 (b2a3) <i>BCR-ABL1</i> 作为 ABL1 酪氨酸激酶抑制剂敏感亚型

• DOI: 10.11406/rinketsu.62.180
• 发表时间: 2021
• 期刊: Rinsho Ketsueki
• 作者: 砥谷 和人;朝霧 正;上岡 樹生;小島 研介
• 通讯作者: 小島 研介

Reagent-dependent pseudo-prolongation of activated partial thromboplastin time

活化部分凝血活酶时间的试剂依赖性假性延长

• DOI: 10.11406/rinketsu.62.1515
• 发表时间: 2021
• 期刊: Rinsho Ketsueki
• 作者: 宮﨑 詩織;西田 愛恵;朝霧 正;重留 一貴;木田 和伸;久川 浩章;砥谷 和人;小島 研介
• 通讯作者: 小島 研介

Enhanced p53 Activation By Dual Inhibition of MDM2 and XPO1 Disrupts MYC Transcriptional Program and Restores Sensitivity to BCL-2 Inhibition in Ven/HMA Resistant AML

通过双重抑制 MDM2 和 XPO1 增强 p53 激活，破坏 MYC 转录程序并恢复 Ven/HMA 耐药 AML 中对 BCL-2 抑制的敏感性

• 发表时间: 2021
• 作者: Yuki Nishida;Jo Ishizawa;Kensuke Kojima et al.
• 通讯作者: Kensuke Kojima et al.

Adult-onset Langerhans cell histiocytosis changing CNS lesion from pituitary to suprasellar extension

成人发病的朗格汉斯细胞组织细胞增多症改变中枢神经系统病变，从垂体延伸到鞍上

• DOI: 10.1530/edm-22-0232
• 发表时间: 2022
• 期刊: Endocrinology, Diabetes, Metabolism Case Reports
• 作者: Kadowaki Yuji;Nishiyama Mitsuru;Nakamura Makoto;Morisaka Hiroyuki;Fujimoto Shimpei;Terada Yoshio;Kojima Kensuke
• 通讯作者: Kojima Kensuke

Acquired hypofibrinogenemia in patients with leukemia during steroid therapy

类固醇治疗期间白血病患者获得性低纤维蛋白原血症

• DOI: 10.11406/rinketsu.62.193
• 发表时间: 2021
• 期刊: Rinsho Ketsueki
• 作者: 小笠原史也; 伊藤孟彦;中村 真;佐伯恭昌;谷口亜裕子; 砥谷和人;小島研介
• 通讯作者: 小島研介