p53シグナルの機能的ヒエラルキー変化による悪性リンパ腫の分子標的治療耐性の解明

通过 p53 信号功能层次的变化阐明恶性淋巴瘤对分子靶向治疗的耐药性

• 批准号: 21K08396
• 负责人: 小島 研介
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Kochi University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08396/
• 关键词: p53; 造血器腫瘍; 悪性リンパ腫; 分子標的治療

造血器腫瘍は免疫化学療法や放射線治療に感受性が高いが、これら治療は腫瘍細胞のp53の再活性化と、その下流の細胞死誘導性p53シグナルの活性化を惹起する。造血器腫瘍ではp53シグナルの活性化が細胞死をきたしやすく、通常抗がん剤や放射線治療感受性が高い。このようにp53シグナルは造血器腫瘍治療のキーとなるシグナルではあるが、それのみでは、少なくとも一部の患者では治癒をもたらすことができないことも明らかになっている。最近、造血器腫瘍では異常シグナルを標的にした p53非依存的に薬効を示す分子標的治療が利用されるようになっている。それにも関わらず、実地診療では耐性化とともに p53異常クローンの拡大が認められる。本研究では、分子標的治療によるp53シグナルとの干渉、そしてp53シグナル修飾と機能的ヒエラルキー変化による分子標的治療耐性機序を解明することを目指した研究において、BCL2阻害耐性の新規耐性因子としてのMYCシグナル異常と、そして p53活性化を惹起する分子標的薬が p53シグナル依存性にMYCシグナルを抑制することを見いだし、現在研究成果を投稿中である。一方で、p53シグナル依存性の細胞死誘導は、p21発現集団では低下し耐性化をきたしうるが、このポピュレーションはBCL2阻害に感受性が高いことを見いだしており、治療学上の相補性を有することがわかった。p53のマスターレギュレーターであるMDM2に関して、MDM2-p53結合の阻害は臨床試験を含めてp53ダブルヒット変異では無効であったが、MDM2の分解促進は部分的にp73シグナルを介した腫瘍細胞死を誘導することが報告されており、今後MDM2-p73/p53シグナルを含めた研究も組み入れてゆく。

造血肿瘤对免疫化疗和放疗高度敏感，但这些治疗会诱导肿瘤细胞中 p53 的重新激活以及下游细胞死亡诱导 p53 信号的激活。在造血系统肿瘤中，p53信号的激活往往会导致细胞死亡，并且它们通常对抗癌药物和放射治疗高度敏感。因此，尽管 p53 信号是治疗血液恶性肿瘤的关键信号，但很明显，单独使用 p53 无法治愈某些患者，至少不能治愈某些患者。最近，针对异常信号并表现出不依赖于 p53 的功效的分子靶向疗法已被用于治疗造血肿瘤。尽管如此，在实际的临床实践中，已经出现了耐药性，并且观察到了p53异常克隆的扩增。在本研究中，我们旨在阐明分子靶向治疗、p53信号修饰和功能层次变化干扰p53信号导致的分子靶向治疗耐药机制，我们发现了一种诱导信号异常和p53激活的分子靶向药物。 MYC 以 p53 信号依赖性方式发出信号，我们目前正在提交我们的研究结果。另一方面，p21 表达群体中 p53 信号依赖性细胞死亡诱导减少，这可能导致耐药性，但我发现该群体对 BCL2 抑制高度敏感，这可能提供治疗互补性。 。关于p53的主要调节因子MDM2，抑制MDM2-p53结合在p53双击突变中无效，包括在临床试验中，但促进MDM2降解通过p73信号传导部分诱导肿瘤细胞死亡。纳入包括 MDM2-p73/p53 信号在内的研究。

项目成果

Chronic myeloid leukemia with variant e13a3 (b2a3) <i>BCR-ABL1</i> as an ABL1 tyrosine kinase inhibitor-sensitive subtype

慢性粒细胞白血病变异 e13a3 (b2a3) <i>BCR-ABL1</i> 作为 ABL1 酪氨酸激酶抑制剂敏感亚型

• DOI: 10.11406/rinketsu.62.180
• 发表时间: 2021
• 期刊: Rinsho Ketsueki
• 作者: 砥谷 和人;朝霧 正;上岡 樹生;小島 研介
• 通讯作者: 小島 研介

Reagent-dependent pseudo-prolongation of activated partial thromboplastin time

活化部分凝血活酶时间的试剂依赖性假性延长

• DOI: 10.11406/rinketsu.62.1515
• 发表时间: 2021
• 期刊: Rinsho Ketsueki
• 作者: 宮﨑 詩織;西田 愛恵;朝霧 正;重留 一貴;木田 和伸;久川 浩章;砥谷 和人;小島 研介
• 通讯作者: 小島 研介

Enhanced p53 Activation By Dual Inhibition of MDM2 and XPO1 Disrupts MYC Transcriptional Program and Restores Sensitivity to BCL-2 Inhibition in Ven/HMA Resistant AML

通过双重抑制 MDM2 和 XPO1 增强 p53 激活，破坏 MYC 转录程序并恢复 Ven/HMA 耐药 AML 中对 BCL-2 抑制的敏感性

• 发表时间: 2021
• 作者: Yuki Nishida;Jo Ishizawa;Kensuke Kojima et al.
• 通讯作者: Kensuke Kojima et al.

Diagnostic efficacy of <i>WT1</i> expression in asymptomatic acute promyelocytic leukemia

<i>WT1</i>表达对无症状急性早幼粒细胞白血病的诊断价值

• DOI: 10.11406/rinketsu.63.1520
• 发表时间: 2022
• 期刊: Rinsho Ketsueki
• 作者: 江田 仁海;渡部 伸一朗;小笠原 史也;佐伯 恭昌;吉田 将平;砥谷 和人;武内 あか里;宮﨑 詩織;小島 研介
• 通讯作者: 小島 研介

Acquired hypofibrinogenemia in patients with leukemia during steroid therapy

类固醇治疗期间白血病患者获得性低纤维蛋白原血症

• DOI: 10.11406/rinketsu.62.193
• 发表时间: 2021
• 期刊: Rinsho Ketsueki
• 作者: 小笠原史也; 伊藤孟彦;中村 真;佐伯恭昌;谷口亜裕子; 砥谷和人;小島研介
• 通讯作者: 小島研介