Regulation of melanoma metastasis and tumor immune response by the aPKC-PAR system

aPKC-PAR系统对黑色素瘤转移和肿瘤免疫反应的调节

• 批准号: 21K08312
• 负责人: 長田 真一
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Nippon Medical School
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08312/
• 关键词: メラノーマ; 細胞極性; aPKC; 転移; 腫瘍免疫; シグナル伝達; 上皮間葉転換

atypical protein kinase C (aPKC)-PAR複合体は、種を超えて細胞極性を制御している。上皮系のがんでは、aPKC-PAR 複合体は、転移時に起こる上皮間葉転換を制御しているだけでなく、免疫監視機構にも影響を与えていることが明らかになり注目されている。がんの遺伝子発現データベースであるGEPIAによると、メラノーマでは、aPKCζ の発現は正常組織とほとんど変わらないのに対し、aPKCλ/ιの発現は約半分に、Par3の発現は約1/5に低下している。しかし、このaPKCλ/ιとPar3のメラノーマにおける発現低下の生物学的、臨床的な意義は不明である。本研究では、細胞極性がメラノーマの転移、およびメラノーマに対する免疫応答に、どのような影響を与えるのかを調べることを目的とし、以下の３つの大きな課題に取り組んでいる。１）aPKC-PAR 複合体を構成する aPKCζ、aPKCλ/ι、Par3をノックダウン、または高発現させたメラノーマ細胞株を樹立し、in vitroで樹立した細胞株の生物学的特性を解析する。２）１）で樹立した細胞ををマウスに注射して造腫瘍性、転移能、腫瘍免疫応答を in vivoで解析する。３）メラノーマの病理組織標本を用いて、aPKCζ、aPKCλ/ι、Par3の発現レベルと悪性度、治療抵抗性との関係を解析する。令和4年度は2）に注力し、昨年度に樹立した、aPKCζ、aPKCλ/ι、Par3をノックダウンさせたメラノーマ細胞をマウスに接種し、造腫瘍性、転移能をみる実験を行った。また、 ３）を遂行すべく、メラノーマの手術標本を集めて、病理型、進行度、治療抵抗性ごとに分類する作業に入った。

非典型蛋白激酶C（APKC） - PAR复合物调节物种之间的细胞极性。在上皮癌中，APKC-PAR复合物不仅调节转移过程中发生的上皮 - 间质转变，而且还会影响免疫监视机制，并引起人们的注意。根据GEPIA的说法，在黑色素瘤中，癌症基因表达数据库的表达几乎与正常组织中的表达相同，而APKCλ/i的表达降低了大约一半，PAR3降低了约1/5。然而，黑色素瘤中APKCλ/i和PAR3表达降低的生物学和临床意义尚不清楚。这项研究旨在研究细胞极性如何影响黑色素瘤转移和对黑色素瘤的免疫反应，并应对以下三个主要挑战：1）建立黑色素瘤细胞系，这些细胞系已被击倒或高度表达对APKCζ，APKCλ/i的高度表达，并且PAR3构成了APKC-PAR复合物，并构成APKC-PAR复合物的生物学性质，并分析了Cell Lines的生物学性质。 2）在1）中注入了1）细胞，以分析体内肿瘤性，转移性潜力和肿瘤免疫反应。 3）使用黑色素瘤组织病理学标本，我们分析了APKCζ，APKCλ/i和PAR3的表达水平，恶性和治疗耐药性之间的关系。在2022年，我们专注于2），并进行了实验，以接种去年建立的APKCζ，APKCλ/i和PAR3的黑色素瘤细胞，并进行了测试，并进行了测试以确定肿瘤性和转移性潜力。此外，为了执行3），我们开始努力收集黑色素瘤的手术标本，并按照病理类型，进展和对治疗的耐药性进行分类。

项目成果

Malignant melanoma treatment using brachytherapy: Two case reports and 15 case series

• DOI: 10.1111/1346-8138.16599
• 发表时间: 2022-10-04
• 期刊: JOURNAL OF DERMATOLOGY
• 影响因子: 3.1
• 作者: Ishiguro, Akihiro;Ogata, Dai;Yamazaki, Naoya
• 通讯作者: Yamazaki, Naoya

Dermatoscopic and clinical features of congenital or congenital-type nail matrix nevi: A multicenter prospective cohort study by the International Dermoscopy Society.

• DOI: 10.1016/j.jaad.2022.01.028
• 发表时间: 2022-09
• 期刊: JOURNAL OF THE AMERICAN ACADEMY OF DERMATOLOGY
• 影响因子: 13.8
• 作者: Pham, Felix;Boespflug, Amelie;Duru, Gerard;Phan, Alice;Poulalhon, Nicolas;Weiler, Laura;Tanaka, Masaru;Lallas, Aimilios;Ogata, Dai;Davaine, Anne Celine;Bahadoran, Philippe;Balguerie, Xavier;Kaminska-Winciorek, Grazyna;Tromme, Isabelle;Correia, Osvaldo;Kim, Moon-Bum;Marghoob, Ashfaq A.;Martin, Linda;Guitera, Pascale;Meziane, Mariame;Miquel, Juliette;Mun, Je-Ho;Argenziano, Giuseppe;Bessis, Didier;Bourke, Johnny;Mijuskovic, Zeljko;Chiaverini, Christine;Corven-Benoit, Cloe;Droitcourt, Catherine;Skowron, Francois;Marque, Myriam;Zalaudek, Iris;Rosendahl, Cliff;Moreno-Ramirez, David;Vabres, Pierre;Haenssle, Holger;Malvehy, Josep;Puig, Susana;Robert, Caroline;Schopf, Thomas R.;Scope, Alon;Dalle, Stephane;Thomas, Luc
• 通讯作者: Thomas, Luc

Treatment outcomes and prognostic factors in 47 patients with primary anorectal malignant melanoma in the immune therapy era.

免疫治疗时代47例原发性肛门直肠恶性黑色素瘤患者的治疗结果和预后因素。

• DOI: 10.1007/s00432-022-03933-2
• 发表时间: 2022
• 期刊: J Cancer Res Clin Oncol.
• 作者: Ogata D;Tsutsui K;Namikawa K;Moritani K;Nakama K;Jinnai S;Takahashi A;Tsukamoto S;Kanemitsu Y;Yamazaki N
• 通讯作者: Yamazaki N

Updated analysis of nivolumab and ipilimumab combination therapy in Japanese patients with advanced melanoma

日本晚期黑色素瘤患者纳武单抗和伊匹单抗联合治疗的最新分析

• DOI: 10.1111/1346-8138.16669
• 发表时间: 2022
• 期刊: The Journal of Dermatology
• 作者: Takahashi A;Namikawa K;Ogata D;Jinnai S;Nakano E;Yamazaki N.
• 通讯作者: Yamazaki N.