複数のクローディン分子連携による小細胞肺癌の悪性形質制御機構

多个紧密蛋白分子协同调控小细胞肺癌恶性特征的机制

• 批准号: 21K08164
• 负责人: 柏木 維人
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Dokkyo Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08164/
• 关键词: クローディン; 小細胞肺癌; 肺がん; タイト結合; 転写因子; 小細胞癌; 細胞間接着

小細胞肺癌は非常に悪性度の高い癌腫であり、残念ながら有効な分子標的治療法は現在のところ存在していない。その現状を打破する足掛かりを作るため、我々は細胞間接着装置のひとつであるタイト結合の主要構成分子クローディンに着目し、複数のクローディンクサブタイプが相互作用しながら小細胞肺癌の悪性形質を制御していると考え検討を進めている。現在までのところクローディン4をはじめ複数のクローディンサブタイプが小細胞癌の悪性形質に関与することを、遺伝子過剰発現あるいはノックアウト細胞を用いることで突き止めることができた。しかしながら、それらが実際に同一細胞内あるいは細胞間で相互作用し、協調あるいは排他的に小細胞肺癌の悪性形質を制御しているかは検討中であり明らかにはなっていない。また、クローディンシグナルが、どのような分子を介して、どのようなシグナル経路で悪性形質を制御しているかを明らかにするため、RNAシークエンスやプロテインアレイなどの網羅的な解析を行った。その結果、複数のタンパク質リン酸化酵素が候補として挙がり、現在は実際にそれらの関与が有るか否かの検討を行っているところである。これらの検討の末に、クローディンシグナルによる小細胞肺癌の悪性形質制御機構の全容が明らかになれば、クローディンを標的とした抗体療法や、タンパク質リン酸化酵素の阻害剤などによる小細胞肺癌の新たな治療法開発につながるものと考えられる。

小细胞肺癌是一种高度恶性的癌症，遗憾的是目前尚无有效的分子靶向治疗。为了创造克服这一现状的立足点，我们将重点放在细胞与细胞粘附装置之一的紧密连接的主要组成分子紧密连接蛋白（Claudin）上，发现多种紧密连接蛋白亚型相互作用，可以改善小细胞的恶性特性。我们相信它已得到控制，目前正在考虑。迄今为止，我们已经能够通过使用基因过表达或敲除细胞来确定包括claudin 4在内的多种claudin亚型与小细胞癌的恶性特征有关。然而，它们是否实际上在同一细胞内或细胞之间相互作用，并协同或专门控制小细胞肺癌的恶性特征，目前仍在研究中，仍不清楚。此外，为了弄清楚claudin信号控制恶性特征的分子类型和信号通路，我们利用RNA测序和蛋白质芯片进行了全面分析。因此，多种蛋白激酶被提议作为候选蛋白激酶，我们目前正在研究它们是否确实参与其中。这些研究的结果是，如果阐明了紧密蛋白信号控制的小细胞肺癌恶性特征的整个机制，则可以使用针对紧密蛋白和蛋白激酶抑制剂的抗体疗法来治疗小细胞肺癌。新疗法的开发。

项目成果

LXRβ activation inhibits proliferation of small cell lung cancer cells through depletion of cellular cholesterol

LXRβ 激活通过消耗细胞胆固醇抑制小细胞肺癌细胞的增殖

• DOI: 10.21873/anticanres.15774
• 发表时间: 2022
• 期刊: Anticancer Res
• 影响因子: 2
• 作者: Kashiwagi K;Sato-Yazawa H;Ishii J;Kohno K;Tatsuka I;Miyazawa T;Takagi M;Chiba H;Yazawa T
• 通讯作者: Yazawa T