非ウイルス性肝疾患でのオートファジーならびに封入体形成の意義

自噬和包涵体形成在非病毒性肝病中的意义

• 批准号: 21K07926
• 负责人: 原田 大
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: University of Occupational and Environmental Health, Japan
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07926/
• 关键词: Mallory-Denk体; オートファジー; プロテアソーム; p62; 酸化ストレス; 小胞体ストレス; Hippo-YAP経路; ストレス顆粒; 代謝性肝疾患

慢性の肝障害が持続するとその頻度には差があるものの原因に関わらず、肝硬変、肝不全ならびに肝癌に進行するおそれがある。慢性ウイルス性肝炎 (B型肝炎とC型肝炎)の治療の進歩により肝疾患診療においてアルコール性肝障害、非アルコール性脂肪性肝疾患 (NAFLD)、ウイルソン病やヘモクロマトーシスのような代謝性肝疾患が注目されている。これらの疾患の重症例の病理所見に共通するものが肝細胞内封入体であるMallory-Denk体 (MDB)形成である。これはユビキチン、p62やケラチン8と異常蛋白 (unfolded proteins)などからなる構造物であり、酸化ストレス、小胞体ストレス、遺伝子変異、ウイルス感染、プロテアソームの異常やオートファジーの異常がこの封入体の形成に関与していると考えられているが、その詳細な機序ならびに意義は未だ完全には明らかでない。いくつかの神経変性疾患や一部の筋疾患においても類似の細胞内封入体が形成される。Idiopathic copper toxicosis（特発性銅中毒症）は原因不明の銅代謝異常であるが、小児からこの構造物が生じる。我々はこの構造物が異常蛋白の蓄積、脂質負荷、C型肝炎ウイルス感染症や銅の負荷といった様々なストレスに対する細胞の反応であることを示してきた。しかし、未だこの構造物の正確な意義は明らかではない。本研究ではこの細胞内封入体の形成過程とこの構造物の意義を明らかとし、様々な肝疾患での各種の肝細胞のストレスへの対応とそれを利用した治療の可能性を考えたい。

如果慢性肝脏损害持续存在，无论原因如何，肝硬化，肝衰竭和肝癌的风险。慢性病毒肝炎治疗（乙型肝炎和C）的进展吸引了肝病治疗酒精性肝病，非酒精性脂肪肝病（NAFLD）和代谢肝疾病，例如威尔逊疾病和血液平原病。在这些疾病的严重病例中，常见的病理发现是形成ePaToctocululululululululululululululululululululululululululululululululular Bodys（MDB）。这是由泛素，p62，角蛋白8和展开的蛋白质组成的结构，尽管氧化应激，内质网应激，遗传突变，病毒感染，蛋白酶体的异常和自噬中的异常均涉及这种机构的形成，但仍涉及该机制的形成，但仍涉及这种机制和重要性。在某些神经退行性和某些肌肉疾病中形成了类似的细胞内夹杂物。特发性铜毒理性是一种未知原因的铜代谢疾病，这种结构发生在儿童中。我们已经表明，这种结构是对各种应力的细胞反应，包括异常蛋白质的积累，脂质负荷，乙型肝炎病毒感染和铜负荷。但是，这种结构的确切意义仍然不清楚。在这项研究中，我们将阐明这种细胞内包容物体的形成过程以及该结构的重要性，并考虑使用它治疗的可能性，以应对各种肝病中各种肝细胞的压力。

项目成果

Hepatic Cyst Infection Following Recurrent Biliary Obstruction in Polycystic Liver Disease

多囊肝病复发性胆道梗阻后的肝囊肿感染

• DOI: 10.7888/juoeh.44.353
• 发表时间: 2022
• 期刊: Journal of UOEH
• 作者: Miyagawa K;Nakano Y;Yoneda A;Kusanaga M;Oe S;Honma Y;Shibata M;Harada M.
• 通讯作者: Harada M.

Keap1-Nrf2システムに対するMallory-Denk体の働き

Mallory-Denk 体在 Keap1-Nrf2 系统上的功能

• 发表时间: 2022
• 作者: 大江 晋司;林 倫留;草永 真志;荻野 学芳;宮川 恒一郎;本間 雄一;原田 大．
• 通讯作者: 原田 大．

肝癌細胞株に対する6-gingerolの抗腫瘍効果の新たな側面

6-姜酚对肝癌细胞系抗肿瘤作用的新视角

• 发表时间: 2022
• 作者: 宮川 恒一郎;隅田 和広;草永 真志;大江 晋司;本間 雄一;原田 大
• 通讯作者: 原田 大

肝性腹水合併の非代償性肝硬変においてtolvap-tanは予後を改善する

托伐普坦可改善失代偿性肝硬化并发肝腹水的预后

• 发表时间: 2022
• 作者: 1.柴田 道彦;本間 雄一;原田 大
• 通讯作者: 原田 大

Trehalose alleviates oxidative stress-mediated liver injury and Mallor-Denk body formation via activating autophagy in mice

• DOI: 10.1007/s00795-020-00258-2
• 发表时间: 2020-06-25
• 期刊: MEDICAL MOLECULAR MORPHOLOGY
• 影响因子: 1.8
• 作者: Honma, Yuichi;Sato-Morita, Miyuki;Harada, Masaru
• 通讯作者: Harada, Masaru