ミクログリアRIPK1の解析に基づくアミロイド‐タウ連関解明と新規治療法の開発

基于小胶质细胞 RIPK1 分析阐明淀粉样蛋白 - tau 的关联并开发新的治疗方法

基本信息

  • 批准号:
    21K07420
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 2.66万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
  • 财政年份:
    2021
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2021-04-01 至 2024-03-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

アルツハイマー病(Alzheimer’s disease;AD)の病態を特徴づける病理所見として、神経細胞内の異常リン酸化タウ凝集(タウ病理)とアミロイドβ(Aβ)の細胞外沈着(アミロイド病理)が挙げられる。近年、疾患関連ミクログリア(disease-associated microglia)と呼ばれるミクログリアの特異なサブタイプがRIPK1(receptor interacting protein 1 kinase)依存性に産生され、神経炎症を惹起しアミロイド病理を増悪させることが報告されている。一方、我々はRIPK1の機能を抑制する分子TAK1(Transforming growth factor (TGF)-β-activated kinase 1)が、タウ蓄積AD動物モデルで神経炎症に対し保護的に作用する実験結果を得たことから、RIPK1によるアミロイド病理とタウ病理の関連を考えた。本研究では、RIPK1のタウ病理への影響およびADの病態形成への関与を明らかにし、RIPK1による神経炎症を抑制することで、アミロイド病理、タウ病理の両者を制御するADの新たな治療法開発への展開を目指している。前年度はアミロイド蓄積AD動物モデルを用いて、4か月齢の免疫組織学的検討を行った。今年度は、4か月齢の検体に加え、8か月齢の検体でも免疫組織学的検討を行った。4か月齢と比較して8か月齢のアミロイド蓄積モデルで大脳皮質および海馬へのアミロイド沈着およびミクログリア活性化が著明であったのに対し、ミクログリア特異的TAK1除去マウスではアミロイド沈着が有意に抑制されていた。現在ウェスタンブロット法などで定量的解析を進めている。
表征阿尔茨海默氏病 (AD) 病理学的病理结果包括神经细胞内异常磷酸化 tau 聚集(tau 病理学)和淀粉样蛋白 β (Aβ) 的细胞外沉积(淀粉样蛋白病理学)。近年来,据报道,一种称为疾病相关小胶质细胞的独特小胶质细胞亚型以 RIPK1(受体相互作用蛋白 1 激酶)依赖性方式产生,引起神经炎症并加剧淀粉样蛋白病理。另一方面,我们的实验结果表明,TAK1(转化生长因子(TGF)-β-激活激酶1)是一种抑制RIPK1功能的分子,在tau蛋白积累的AD动物模型中对神经炎症具有保护作用。 ,我们考虑了 RIPK1 导致的淀粉样蛋白病理学和 tau 病理学之间的关系。在这项研究中,我们将阐明 RIPK1 对 tau 病理学的影响及其与 AD 发病机制的关系,并开发一种新的 AD 治疗方法,通过抑制 RIPK1 引起的神经炎症来控制淀粉样蛋白病理学和 tau 病理学。去年,我们使用淀粉样蛋白积累的 AD 动物模型在 4 个月大时进行了免疫组织学研究。今年,除了4个月大的标本外,我们还对8个月大的标本进行了免疫组织学检查。与 4 个月大的模型相比,8 个月大的淀粉样蛋白积累模型中大脑皮层和海马中的淀粉样蛋白沉积和小胶质细胞活化更加明显,而小胶质细胞特异性 TAK1 耗尽的小鼠中淀粉样蛋白沉积显着受到抑制。曾经是。目前正在使用蛋白质印迹法和其他方法进行定量分析。

项目成果

期刊论文数量(2)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
ミクログリア特異的TAK1遺伝子除去によるタウ/アミロイド病理変化
小胶质细胞特异性 TAK1 基因消融导致 Tau/淀粉样蛋白病理变化
  • DOI:
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    8.勝元 敦子;Crystal Miller;Guixiang Xu;Xiaoxia Li;佐藤瞳;Bruce Lamb;田中章景
  • 通讯作者:
    田中章景
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勝元 敦子其他文献

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    $ 2.66万
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    $ 2.66万
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  • 资助金额:
    $ 2.66万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
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