ミクログリアRIPK1の解析に基づくアミロイド‐タウ連関解明と新規治療法の開発

基于小胶质细胞 RIPK1 分析阐明淀粉样蛋白 - tau 的关联并开发新的治疗方法

• 批准号: 21K07420
• 负责人: 勝元 敦子
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Yokohama City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07420/
• 关键词: ミクログリア; アミロイド; タウ; RIPK1; アミロイドβ

アルツハイマー病（Alzheimer’s disease；AD）の病態を特徴づける病理所見として、神経細胞内の異常リン酸化タウ凝集（タウ病理）とアミロイドβ（Aβ）の細胞外沈着（アミロイド病理）が挙げられる。近年、疾患関連ミクログリア（disease-associated microglia）と呼ばれるミクログリアの特異なサブタイプがRIPK1(receptor interacting protein 1 kinase)依存性に産生され、神経炎症を惹起しアミロイド病理を増悪させることが報告されている。一方、我々はRIPK1の機能を抑制する分子TAK1(Transforming growth factor (TGF)-β-activated kinase 1)が、タウ蓄積AD動物モデルで神経炎症に対し保護的に作用する実験結果を得たことから、RIPK1によるアミロイド病理とタウ病理の関連を考えた。本研究では、RIPK1のタウ病理への影響およびADの病態形成への関与を明らかにし、RIPK1による神経炎症を抑制することで、アミロイド病理、タウ病理の両者を制御するADの新たな治療法開発への展開を目指している。前年度はアミロイド蓄積AD動物モデルを用いて、4か月齢の免疫組織学的検討を行った。今年度は、4か月齢の検体に加え、8か月齢の検体でも免疫組織学的検討を行った。４か月齢と比較して８か月齢のアミロイド蓄積モデルで大脳皮質および海馬へのアミロイド沈着およびミクログリア活性化が著明であったのに対し、ミクログリア特異的TAK1除去マウスではアミロイド沈着が有意に抑制されていた。現在ウェスタンブロット法などで定量的解析を進めている。

表征阿尔茨海默氏病（AD）病理学的病理发现包括神经元内神经元内的磷酸化tau聚集（TAU病理）和淀粉样β（Aβ）（淀粉样蛋白病理学）的细胞外沉积。最近，据报道，以RIPK1（受体相互作用蛋白1激酶）的方式产生了一种称为疾病相关的小胶质细胞的小胶质细胞，依赖性方式，导致神经炎症和恶化的淀粉样病理学。另一方面，我们在RIPK1的抑制分子（转化生长因子（TGF）-β激活激活的激酶1）中获得了实验结果，在Tau积累AD的动物模型中，该分子对神经炎症进行了保护，因此可以考虑淀粉样病理学和taU病理学之间的关系。这项研究旨在通过揭示Ripk1对Tau病理学的影响及其参与AD病理学的形成，并抑制RIPK1引起的神经炎症，旨在为控制淀粉样病理学和Tauology的AD开发新的治疗方法，从而开发用于控制淀粉样病理学和TAU病理学的新疗法，以控制淀粉样蛋白的病理和TAU病理学。在上一年，使用淀粉样蛋白积累AD动物模型在四个月大时进行了免疫组织学研究。今年，对4个月大的标本和8个月大的标本进行了免疫组织学检查。 8个月大的淀粉样蛋白积累模型中的淀粉样蛋白沉积和小胶质细胞活化与4个月大的淀粉样蛋白积累模型在脑皮质和海马中以淀粉样蛋白沉积为标志，而淀粉样蛋白沉积在微胶质细胞特异性thak1 depledepletepletepletepletepleded的小鼠中被显着抑制。当前，正在使用蛋白质印迹方法和其他方法进行定量分析。

项目成果

ミクログリア特異的TAK1遺伝子除去によるタウ/アミロイド病理変化

小胶质细胞特异性 TAK1 基因消融导致 Tau/淀粉样蛋白病理变化

• 发表时间: 2022
• 作者: 8.勝元 敦子;Crystal Miller;Guixiang Xu;Xiaoxia Li;佐藤瞳;Bruce Lamb;田中章景
• 通讯作者: 田中章景