アミロイドカスケードのキープロセス可視化によるアルツハイマー病の診断・治療法開発

通过可视化淀粉样蛋白级联的关键过程开发阿尔茨海默病的诊断和治疗方法

• 批准号: 20023036
• 负责人: 樋口 真人
• 金额: $ 4.35万
• 依托单位: National Institute of Radiological Sciences
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20023036/
• 关键词: アルツハイマー病; 脳アミロイド; ポジトロン断層撮影; アミロイドβペプチド; タウ蛋白; 老人斑; 神経原線維変化; ミクログリア

本研究ではアミロイドβペプチド(Aβ)やタウ蛋白の凝集体であるアミロイド病変形成を発端とする認知症分子カスケードを生体でモニタリングし制御することを目的として、分子イメージング的手法により、カスケードの上流から下流までの主要プロセスにおける鍵分子の解析に取り組んできた。平成21年度はタウ病変を検出するポジトロン断層撮影(PET)トレーサーの最適化と、translocator protein(TSPO)を指標とした神経免疫反応機構の解明を目指した。タウ病変に結合する一連の低分子化合物のうち、PETトレーサーとして適する動態を示す薬剤をポジトロン標識し、タウトランスジェニック(Tg)マウスのタウ病変を生体で可視化することに成功した。同トレーサーは毒性試験を実施中で、臨床応用に向けた準備が進められている。さらに同トレーサーの誘導体ライブラリーを作製し、タウ病変に対する選択性がさらに高まった化合物を幾つか同定した。神経免疫機構に関しては、TSPOが神経傷害性ミクログリアのマーカーとなりうるというこれまでのデータに基づき、ミクログリアをアミロイド前駆体蛋白Tgマウスに移植して老人斑除去能を評価した。その結果、TSPO低発現クローンはアミロイド除去能を有するのに対して、高発現クローンはそうした作用が抑制されていることが、経時的な生体アミロイドPETイメージングにより明らかになった。さらに高発現クローンではMCP-1をはじめとするケモカインの分泌が、低発現クローンに比して顕著に増加していることが分かった。MCP-1はグルタミン酸環状化酵素(QC)により生体内で安定化するが、QCはAβのN末側も修飾し、安定で凝集性・神経毒性が強いAβN3pEに変換する。従ってQCは神経免疫による神経傷害とAβ病理の双方を促進する酵素と考えられ、診断と治療の重要な標的であることが示された。

在这项研究中，我们的目标是监测和控制从淀粉样病变形成开始的痴呆分子级联反应，淀粉样病变是淀粉样蛋白 β 肽 (Aβ) 和 tau 蛋白的聚集体，我们一直致力于体内关键分子的分析。在主要的下游工艺中。 2009年，我们的目标是优化用于检测tau病变的正电子发射断层扫描（PET）示踪剂，并以易位蛋白（TSPO）为指标来阐明神经免疫反应机制。在一系列与 tau 病变结合的低分子量化合物中，我们通过正电子标记一种具有适合作为 PET 示踪剂的动力学的药物，成功地在体内观察了 tau 转基因 (Tg) 小鼠的 tau 病变。该示踪剂正在进行毒性试验，并正在为临床应用做好准备。他们还创建了同一示踪剂的衍生物库，并鉴定了几种对 tau 损伤具有更高选择性的化合物。关于神经免疫机制，根据之前的数据，TSPO可以作为神经毒性小胶质细胞的标志物，我们将小胶质细胞移植到淀粉样前体蛋白Tg小鼠中，并评估其去除老年斑的能力。结果，延时生物淀粉样蛋白 PET 成像显示，TSPO 表达低的克隆具有去除淀粉样蛋白的能力，而 TSPO 表达高的克隆的这种能力被抑制。此外，与低表达克隆相比，高表达克隆中包括MCP-1在内的趋化因子的分泌显着增加。 MCP-1 在体内通过谷氨酸环化酶 (QC) 稳定，但 QC 也会修饰 Aβ 的 N 端侧，将其转化为 AβN3pE，这是稳定的、高度聚集的和高度神经毒性的。因此，QC被认为是一种促进神经免疫介导的神经损伤和Aβ病理的酶，并已被证明是诊断和治疗的重要靶点。

项目成果

Neurobehavioral protection by single dose l-deprenyl against MPTP-induced parkinsonism in common marmosets

• DOI: 10.1007/s00213-007-0929-2
• 发表时间: 2008-01-01
• 期刊: PSYCHOPHARMACOLOGY
• 影响因子: 3.4
• 作者: Ando, Kiyoshi;Maeda, Jun;Tanioka, Yoshikuni
• 通讯作者: Tanioka, Yoshikuni

認知症の分子ネットワーク

痴呆症的分子网络

• 发表时间: 2008
• 作者: Ishiguro H;Koga M;Horiuchi Y;Noguchi E;Morikawa M;Suzuki Y;Arai M;Niizato K;Iritani S;Itokawa M;Inada T;Iwata N;Ozaki N;Ujike H;Kunugi H;Sasaki T;Takahashi M;Watanabe Y;Someya T;Kakita A;Takahashi H;Nawa H;Arinami T.;樋口真人
• 通讯作者: 樋口真人

Utility of small-animal positron emission tomographic imaging of rats for preclinical development of drugs acting on the serotonin transporter

• DOI: 10.1017/s1461145709000042
• 发表时间: 2009-09-01
• 期刊: INTERNATIONAL JOURNAL OF NEUROPSYCHOPHARMACOLOGY
• 影响因子: 4.8
• 作者: Saijo, Takeaki;Maeda, Jun;Suhara, Tetsuya
• 通讯作者: Suhara, Tetsuya

Advances in the application of imaging-based biomarkers toward therapeutic regulation of amyloid cascade

基于成像的生物标志物在淀粉样蛋白级联治疗调节中的应用进展

• 发表时间: 2009
• 作者: Yasuno F;et al.;樋口真人;Higuchi M
• 通讯作者: Higuchi M

Increased binding of peripheral benzodiazepine receptor in Alzheimer's disease measured by positron emission tomography using [11C]DAA1106

使用 [11C]DAA1106 通过正电子发射断层扫描测量阿尔茨海默病中外周苯二氮卓受体的结合增加

• 发表时间: 2008
• 期刊: Biological Psychiatry 64
• 作者: Yasuno F;et al.
• 通讯作者: et al.