アミロイドとミクログリアの生体画像化による抗アミロイド療法の機構解明と評価法確立

阐明抗淀粉样蛋白治疗的机制并建立利用淀粉样蛋白和小胶质细胞生物成像的评估方法

• 批准号: 18023040
• 负责人: 樋口 真人
• 金额: $ 4.99万
• 依托单位: National Institute of Radiological Sciences
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18023040/
• 关键词: アルツハイマー病; 脳アミロイド; ポジトロン断層撮影; アミロイドβペプチド; タウ蛋白; 老人斑; 神経原線維変化; ミクログリア

1.生体アミロイドイメージングのシグナルをもたらす分子種の同定平成19年度は、これまでに確立した陽電子断層撮影(PET)による老人斑モデルマウス(アミロイド前駆体トランスジェニックマウス:APP Tgマウス)脳アミロイドイメージングにおける知見に基づき、AD患者に比してモデルマウスのアミロイドイメージングがなぜ困難であるのかを追究した。その結果、アミロイドβペプチド(Aβ)のN末端が切断されピログルタミル化されたAβN3pEがAD患者脳では多量に蓄積するのに対し、APP Tgマウスでは蓄積量がはるかに少なく、しかもアミロイドに対するPETプローブ([^<11>C]PIB)の結合部位はAβN3pEの蓄積部位ときわめてよく一致することが確認された。従って、PETプローブが認識する"AD患者型"アミロイドは、"APP Tgマウス型"アミロイドよりもAβN3pEの含有量が多く、このAβN3pEが増加するメカニズムを理解する際にPETイメージングが有用な指標をもたらし、AD発症機序解明や治療的制御に結びつくと考えられた。これら一連の研究に関する論文は、Journal of Neuroscienceに掲載された。2.グリア細胞機能の指標となるイメージングバイオマーカーの探索PETイメージングが可能な末梢性ベンゾジアゼピン受容体(PBR)が、神経細胞死が少ないAPP Tgマウスではアストロサイト主体で増加するのに対し、神経細胞死が顕著なタウTgではミクログリア主体で増加することが分かり、アストロサイトとミクログリアのPBRは、それぞれ神経保護的なグリア活動と神経傷害的なグリア活動を反映することが示唆された。このPBRの発現特性はADモデルマウスのみならず、様々な神経変性モデルでも当てはまり、PBRがミクログリアとアストロサイトのどちらで増加するかをあらかじめ各疾患の動物モデルで検証しておけば、その疾患の発症過程や治療過程でグリアがいかなる役割を持つのかが明らかになり、それを踏まえて生体でモニタリングが可能になると見込まれる。これらの研究に関する論文は現在投稿中である。

1. 鉴定为生物淀粉样蛋白成像提供信号的分子种类 2007 财年，我们使用先前建立的基于正电子发射断层扫描 (PET) 的方法，重点研究了老年斑模型小鼠（淀粉样蛋白前体转基因小鼠：APP Tg 小鼠）的脑淀粉样蛋白成像。基于这些知识，我们研究了为什么淀粉样蛋白成像在模型小鼠中比在 AD 患者中更困难。结果，AβN3pE，即N端截短且焦谷氨酰化的淀粉样β肽(Aβ)，在AD患者的大脑中大量积累，而APP Tg小鼠中积累的量要低得多，并且淀粉样蛋白的PET探针已证实([^ 11 C]PIB)的结合位点与AβN3pE的积累位点紧密匹配。因此，PET探针识别的“AD患者型”淀粉样蛋白具有比“APP Tg小鼠型”淀粉样蛋白更高的AβN3pE含量，并且PET成像为理解该AβN3pE增加的机制提供了有用的指标。这将有助于阐明 AD 的发病机制和治疗控制。关于这一系列研究的论文发表在《神经科学杂志》上。 2. 寻找可通过 PET 成像的神经胶质细胞功能指标的成像生物标志物，其主要在 APP Tg 小鼠的星形胶质细胞中增加，而 tau Tg 小鼠的神经元死亡较少；值得注意的是，发现小胶质细胞的 PBR 增加，表明星形胶质细胞和小胶质细胞的 PBR 分别反映了神经保护和神经毒性神经胶质活性。 PBR的这种表达特征不仅适用于AD模型小鼠，也适用于各种神经变性模型，如果提前验证每种疾病的动物模型中小胶质细胞或星形胶质细胞中PBR是否增加，则可以预期人们将清楚神经胶质细胞在发病机制和治疗过程中发挥的作用，并且将有可能监测生物体中的疾病。目前正在提交与这些研究相关的论文。

项目成果

ACE activity in CSF of patients with mild cognitive impairment and Alzheimer's disease.

轻度认知障碍和阿尔茨海默病患者脑脊液中的 ACE 活性。

• 发表时间: 2006
• 期刊: Neurology 67
• 作者: He M;et al.
• 通讯作者: et al.

Neprilysin-sensitive synapse-associated Aβ oligomers impair neuronal plasticity and cognitive function.

脑啡肽酶诱导的突触相关 Aβ 寡聚体会损害神经元可塑性和认知功能。

• 发表时间: 2006
• 期刊: Journal of Biological Chemistry 281
• 作者: Viana AY;Sakoda H;et al.;Kushiyama A et al.;Yoko Warabi;Yoko Warabi;蕨 陽子;蕨 陽子;Haneda E et al.;Yoshiyama Y et al.;Fujiwara H et al.;Huang SM et al.
• 通讯作者: Huang SM et al.

Measurement of glycine binding site of N-methyl-D-asparate (NMDA) receptors in living humanbrain using 4-acetoxy derivative of L-703,717, 4-acetoxy-7-chloro-3-[3-(4-[^11C] methoxybenzyl) phenyl]-2(1H)-quinolone (AcL703) with PET.

使用 L-703,717 的 4-乙酰氧基衍生物、4-乙酰氧基-7-氯-3-[3-(4-[^11C]) 测量活体人脑中 N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 受体的甘氨酸结合位点

• 发表时间: 2007
• 期刊: Synapse 61
• 作者: Matsumoto R;et. al.
• 通讯作者: et. al.

Animal models of tauopathies

tau蛋白病的动物模型

• 发表时间: 2006
• 期刊: Neuropathology 26
• 作者: Viana AY;Sakoda H;et al.;Kushiyama A et al.;Yoko Warabi;Yoko Warabi;蕨 陽子;蕨 陽子;Haneda E et al.;Yoshiyama Y et al.;Fujiwara H et al.;Huang SM et al.;He M et al.;Higuchi M et al.
• 通讯作者: Higuchi M et al.

Neurobehavioral protection by single dose 1-deprenyl against MPTP-induced parkinsonism in common marmosets.

单剂量 1-丙肾上腺素对常见狨猴 MPTP 诱导的帕金森病的神经行为保护作用。

• 发表时间: 2008
• 期刊: Psychopharmacology 61
• 作者: Ando K;et. al.
• 通讯作者: et. al.