Basic evaluation and investigation of the factors linked to the long term response to immunotherapies

与免疫疗法长期反应相关因素的基本评估和调查

基本信息

批准号：
21K07252
负责人：
小山正平
金额：
$ 2.66万
依托单位：
National Cancer Center Japan
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本課題は、非小細胞肺がんおよび悪性黒色腫を中心に、免疫チェックポイント阻害薬を投与された症例において、治療が奏功するか奏功しないか、さらに奏功が得られた場合に効果が長期に持続するか持続しないかという観点から、腫瘍浸潤Ｔ細胞と末梢血Ｔ細胞で共通するＴ細胞受容体のレパトアと細胞表面マーカーの網羅的解析を行いながら、免疫チェックポイント阻害薬に対する長期奏功と関わるバイオマーカーの樹立を目的としている。2022年度は、悪性黒色腫に対して免疫チェックポイント阻害薬（抗PD-1抗体単剤もしくは抗PD-1抗体と抗CTLA-4抗体の併用治療）を受けた患者から、治療前後で回収した腫瘍浸潤リンパ球および末梢血を用いて免疫学的解析を行った。腫瘍浸潤Ｔ細胞および末梢血Ｔ細胞で共通する数種類の表面マーカーをバイオマーカーの候補因子として同定することができ、その長期奏功との関連性について、マウスモデルを用いたメカニズムに関する検討および臨床検体を用いたバイオマーカーとしての有用性評価の検討を進めている。また、非小細胞肺がんに関しては、抗PD-1抗体単剤治療の奏功・非奏功に関わる新たな因子としてSemaphorin4Aに着目し、がん環境における発現が、治療効果の改善に関わることを明らかにした。そのメカニズムとして、CD8陽性T細胞にSemaphorin4Aが作用することで、ｍTORC1を介したシグナルおよびポリアミン合成が誘導され、抗原特異的なT細胞のエフェクター機能および増殖が改善するとともに、リコンビナント蛋白の投与によって抗PD-1抗体の治療効果が改善することを示しScience Advancesに報告した。

本研究的目的是确定治疗是否成功，以及治疗是否成功，如果治疗成功，在接受免疫检查点抑制剂治疗的患者中，效果是否能长期持续，主要针对非小细胞肺癌和恶性黑色素瘤，从疗效是否长期的角度，我们正在对肿瘤浸润性T细胞共有的T细胞受体库和细胞表面标志物进行全面分析。和外周血T细胞，目的是建立标记。 2022财年，收集接受免疫检查点抑制剂（抗PD-1抗体单药或抗PD-1抗体与抗CTLA-4抗体联合治疗）的患者治疗前后的样本，进行恶性黑色素瘤的免疫学分析。使用肿瘤浸润淋巴细胞和外周血进行。肿瘤浸润 T 细胞和外周血 T 细胞常见的几种表面标志物已被确定为候选生物标志物因子，并已使用小鼠模型和临床标本研究了它们与长期反应的关系，目前我们正在评估其有用性。该生物标志物作为生物标志物。对于非小细胞肺癌，我们关注Semaphorin4A作为与抗PD-1抗体单药治疗成功或无反应相关的新因素，并揭示其在癌症环境中的表达与提高治疗效果有关。做过。其机制是Semaphorin4A作用于CD8阳性T细胞，诱导mTORC1介导的信号和多胺合成，从而改善抗原特异性T细胞的效应功能和增殖，显示了PD-1的治疗功效。抗体得到改善。