免疫細胞分化・造血環境における免疫プロテアソーム機能的意義の解明

阐明免疫蛋白酶体在免疫细胞分化和造血环境中的功能意义

• 批准号: 21K06956
• 负责人: 邊見 弘明
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Okayama University of Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06956/
• 关键词: プロテアソーム; 遺伝子変異; 遺伝子改変マウス; 細胞分化; 免疫細胞分化; 造血

プロテアソームは、細胞内のタンパク質分解に関わるタンパク複合体であり、不要・不良なタンパク質の分解を行うことで細胞の恒常性の維持や細胞内シグナル伝達、さらにはMHCクラスIによる抗原提示など、様々な生命現象に関与している。プロテアソームサブユニットに生じた遺伝子変異により、自己炎症性疾患のひとつであるプロテアソーム関連自己炎症症候群を発症する。本研究では、自己炎症性疾患様の症状を呈する患者より見いだされた、プロテアソームβ1iサブユニット遺伝子（PSMB9）に生じたアミノ酸置換を伴うde novoのヘテロ変異がどのように疾患に関与しているのか解明するため、当該変異をマウスに導入し（KIマウス）解析を行っている。本研究では、免疫細胞分化におけるプロテアソームの機能的意義の探索を中心に行っている。これまでに、ヘテロおよびホモKIマウスでは野生型マウスと比較して、T細胞、B細胞、樹状細胞などが減少あるいは欠損することや、特に樹状細胞分化については当該変異によって細胞自身の異常により分化異常が引き起こされることが示唆されている。本年度は、特にホモKIマウスを含めて、造血幹細胞・前駆細胞上のCD48およびCD150の発現を検討して各分画の変化について解析するとともに、当該遺伝子変異が骨髄内の造血環境に与える影響を検討するため、X線照射したヘテロKIマウスをレシピエントとして野生型マウス由来骨髄細胞の移植を行った。しかしながら、予想外なことに、ヘテロKIマウスでは骨髄移植後6週以降頃から削痩を呈し、早期に死亡してしまうことが判明した。このことから、X線照射したヘテロKIマウスでは、移植した骨髄細胞が生着しにくい、あるいはX線に対する感受性が高い可能性が示唆された。

蛋白酶体是参与细胞内蛋白水解的蛋白质复合物，并且参与了各种生命现象，例如维持细胞稳态，细胞内信号传导，甚至通过MHC I类通过降解不必要的蛋白质和较差的蛋白质而通过MHC I类抗原。发生在蛋白酶体亚基中的遗传突变导致蛋白酶体相关自身炎症综合征的发展，自身炎症性疾病之一。在这项研究中，我们将突变引入了小鼠（KI小鼠），并分析以阐明在蛋白酶体β1I亚基基因（PSMB9）中如何在自发性疾病样症状的患者中发现的氨基酸取代。这项研究的重点是探索蛋白酶体在免疫细胞分化中的功能意义。已经提出，与野生型小鼠相比，异性和HOMOKI小鼠的T细胞，B细胞，树突状细胞等减少或缺乏，尤其是在树突状细胞分化中，分化异常是由于细胞本身的异常而引起的。 This year, in particular, homoKI mice, we investigated the expression of CD48 and CD150 on hematopoietic stem cells and progenitor cells, and analyzed changes in each fraction, and also examined the effects of the gene mutations on the hematopoietic environment within the bone marrow, so as to transplant wild-type mice with X-ray irradiated heteroKI mice.然而，出乎意料的是，发现异质小鼠在骨髓移植后大约6周表现出稀疏和早期死亡。这表明在X射线辐射的异质物小鼠中，移植的骨髓细胞可能不太可能被植入或更容易受到X射线的影响。

项目成果

Analysis of innate immune cells in proteasome subunit mutant mice

蛋白酶体亚基突变小鼠先天免疫细胞分析

• 发表时间: 2021
• 作者: Hiroaki Hemmi;Takashi Orimo;Izumi Sasaki;Takashi Kato;Yuri Fukuda-Ohta;Noriko Kinjo;Hidenori Ohnishi;Nobuo Kanazawa;Tsuneyasu Kaisho
• 通讯作者: Tsuneyasu Kaisho

Molecular mechanisms of type I interferonopathy in a novel COPA syndrome model mouse

新型COPA综合征模型小鼠I型干扰素病的分子机制

• 发表时间: 2021
• 作者: Takashi Kato;Takashi Orimo;Yuri Fukuda-Ohta;Naoko Wakaki-Nishiyama;Chihiro Nakai;Izumi Sasaki;Kohei Murakami;Hiroaki Hemmi;Yoshitaka Honda;Kazushi Izawa;Yoshiro Otsuki;Tadashi Matsubayashi;Ryuta Nishikomori;Tsuneyasu Kaisho
• 通讯作者: Tsuneyasu Kaisho

Sublingual dendritic cell (DC) - T cell clusters and distribution of DCs in the oral cavity

舌下树突状细胞 (DC) - T 细胞簇和 DC 在口腔中的分布

• 发表时间: 2021
• 作者: Yutaka Kusumoto;Tsuneyasu Kaisho;Hiroaki Hemmi;Tomoya Katakai;Tetsuya Honda;Junichi Kikuta;Kousuke Kataoka;Taiki Moriya;Masaru Ishii;Kenji Kabashima;Michio Tomura
• 通讯作者: Michio Tomura

免疫不全を伴うプロテアソーム関連自己炎症症候群モデルマウスの解析

蛋白酶体相关自身炎症综合征免疫缺陷小鼠模型分析

• 发表时间: 2022
• 作者: 宮崎幸造;為広紀正;北島雅之;木村彰宏;佐藤真理;小川葉子;根岸一乃;鈴木春巳;MURAYAMA Masanori A.;邊見弘明
• 通讯作者: 邊見弘明

Expression profile of immunoregulatory factors in canine tumors

犬肿瘤中免疫调节因子的表达谱

• DOI: 10.1016/j.vetimm.2022.110505
• 发表时间: 2022
• 期刊: Veterinary Immunology and Immunopathology
• 影响因子: 1.8
• 作者: Murakami Kohei;Miyatake Saki;Miyamae Jiro;Saeki Kanna;Shinya Mizutani;Akashi Natsuki;Mitsui Ikki;Kobayashi Kosuke;Saeki Kohei;Maeta Noritaka;Kanda Teppei;Okamura Yasuhiko;Hemmi Hiroaki
• 通讯作者: Hemmi Hiroaki