免疫細胞分化・造血環境における免疫プロテアソーム機能的意義の解明

阐明免疫蛋白酶体在免疫细胞分化和造血环境中的功能意义

• 批准号: 21K06956
• 负责人: 邊見 弘明
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Okayama University of Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06956/
• 关键词: プロテアソーム; 遺伝子変異; 遺伝子改変マウス; 細胞分化; 免疫細胞分化; 造血

プロテアソームは、細胞内のタンパク質分解に関わるタンパク複合体であり、不要・不良なタンパク質の分解を行うことで細胞の恒常性の維持や細胞内シグナル伝達、さらにはMHCクラスIによる抗原提示など、様々な生命現象に関与している。プロテアソームサブユニットに生じた遺伝子変異により、自己炎症性疾患のひとつであるプロテアソーム関連自己炎症症候群を発症する。本研究では、自己炎症性疾患様の症状を呈する患者より見いだされた、プロテアソームβ1iサブユニット遺伝子（PSMB9）に生じたアミノ酸置換を伴うde novoのヘテロ変異がどのように疾患に関与しているのか解明するため、当該変異をマウスに導入し（KIマウス）解析を行っている。本研究では、免疫細胞分化におけるプロテアソームの機能的意義の探索を中心に行っている。これまでに、ヘテロおよびホモKIマウスでは野生型マウスと比較して、T細胞、B細胞、樹状細胞などが減少あるいは欠損することや、特に樹状細胞分化については当該変異によって細胞自身の異常により分化異常が引き起こされることが示唆されている。本年度は、特にホモKIマウスを含めて、造血幹細胞・前駆細胞上のCD48およびCD150の発現を検討して各分画の変化について解析するとともに、当該遺伝子変異が骨髄内の造血環境に与える影響を検討するため、X線照射したヘテロKIマウスをレシピエントとして野生型マウス由来骨髄細胞の移植を行った。しかしながら、予想外なことに、ヘテロKIマウスでは骨髄移植後6週以降頃から削痩を呈し、早期に死亡してしまうことが判明した。このことから、X線照射したヘテロKIマウスでは、移植した骨髄細胞が生着しにくい、あるいはX線に対する感受性が高い可能性が示唆された。

蛋白酶体是参与细胞内蛋白质降解的蛋白质复合物，通过降解不必要的和有缺陷的蛋白质，在维持细胞稳态、细胞内信号转导以及通过MHC I类抗原呈递方面发挥作用。它参与各种生命现象。蛋白酶体亚基的基因突变导致蛋白酶体相关的自身炎症综合征，一种自身炎症性疾病。在这项研究中，我们研究了在患有自身炎症性疾病样症状的患者中发现的与蛋白酶体 β1i 亚基基因 (PSMB9) 中的氨基酸取代相关的从头杂合突变如何参与该疾病。突变入小鼠（KI小鼠）并进行分析。本研究重点探讨蛋白酶体在免疫细胞分化中的功能意义。迄今为止，已有报道杂合子和纯合子KI小鼠与野生型小鼠相比，T细胞、B细胞、树突状细胞等减少或缺失，尤其是树突状细胞分化的突变导致细胞异常。有人认为这会导致异常分化。今年，我们将检测造血干细胞和祖细胞（包括同型KI小鼠）上CD48和CD150的表达，并分析每个部分的变化，以及研究这些基因突变对骨骼中造血环境的影响为了研究这一点，将野生型小鼠的骨髓细胞移植到经过 X 射线照射的杂合 KI 小鼠作为受体。然而出乎意料的是，人们发现杂合子KI小鼠从骨髓移植后6周左右开始体重减轻，并提早死亡。这表明，在X射线照射的杂合KI小鼠中，移植的骨髓细胞可能难以植入或者可能对X射线更敏感。

项目成果

Analysis of innate immune cells in proteasome subunit mutant mice

蛋白酶体亚基突变小鼠先天免疫细胞分析

• 发表时间: 2021
• 作者: Hiroaki Hemmi;Takashi Orimo;Izumi Sasaki;Takashi Kato;Yuri Fukuda-Ohta;Noriko Kinjo;Hidenori Ohnishi;Nobuo Kanazawa;Tsuneyasu Kaisho
• 通讯作者: Tsuneyasu Kaisho

Molecular mechanisms of type I interferonopathy in a novel COPA syndrome model mouse

新型COPA综合征模型小鼠I型干扰素病的分子机制

• 发表时间: 2021
• 作者: Takashi Kato;Takashi Orimo;Yuri Fukuda-Ohta;Naoko Wakaki-Nishiyama;Chihiro Nakai;Izumi Sasaki;Kohei Murakami;Hiroaki Hemmi;Yoshitaka Honda;Kazushi Izawa;Yoshiro Otsuki;Tadashi Matsubayashi;Ryuta Nishikomori;Tsuneyasu Kaisho
• 通讯作者: Tsuneyasu Kaisho

Sublingual dendritic cell (DC) - T cell clusters and distribution of DCs in the oral cavity

舌下树突状细胞 (DC) - T 细胞簇和 DC 在口腔中的分布

• 发表时间: 2021
• 作者: Yutaka Kusumoto;Tsuneyasu Kaisho;Hiroaki Hemmi;Tomoya Katakai;Tetsuya Honda;Junichi Kikuta;Kousuke Kataoka;Taiki Moriya;Masaru Ishii;Kenji Kabashima;Michio Tomura
• 通讯作者: Michio Tomura

免疫不全を伴うプロテアソーム関連自己炎症症候群モデルマウスの解析

蛋白酶体相关自身炎症综合征免疫缺陷小鼠模型分析

• 发表时间: 2022
• 作者: 宮崎幸造;為広紀正;北島雅之;木村彰宏;佐藤真理;小川葉子;根岸一乃;鈴木春巳;MURAYAMA Masanori A.;邊見弘明
• 通讯作者: 邊見弘明

Expression profile of immunoregulatory factors in canine tumors

犬肿瘤中免疫调节因子的表达谱

• DOI: 10.1016/j.vetimm.2022.110505
• 发表时间: 2022
• 期刊: Veterinary Immunology and Immunopathology
• 影响因子: 1.8
• 作者: Murakami Kohei;Miyatake Saki;Miyamae Jiro;Saeki Kanna;Shinya Mizutani;Akashi Natsuki;Mitsui Ikki;Kobayashi Kosuke;Saeki Kohei;Maeta Noritaka;Kanda Teppei;Okamura Yasuhiko;Hemmi Hiroaki
• 通讯作者: Hemmi Hiroaki