遠位尿細管特異的遺伝子改変マウスを駆使した急性腎障害機序の解明

使用远端肾小管特异性转基因小鼠阐明急性肾损伤的机制

基本信息

批准号：
22K06873
负责人：
根本隆行
金额：
$ 2.58万
依托单位：
Fukuoka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06873/
关键词：
遠位尿細管特異的NCX遺伝子改変マウス急性腎障害遠位尿細管 NCX1

项目摘要

急性腎障害は、手術侵襲・虚血・薬剤性・敗血症を起因とする急激な腎機能障害であり、病態に寄与する腎組織病変は主に近位尿細管障害であると指摘されているが、遠位尿細管障害の重要性については未だ不明確である。申請者は以前より遠位尿細管特異的NCX1欠損/高発現マウスを独自に作製して、虚血性急性腎障害の病態形成・進展に遠位尿細管NCX1が関与していることを見出していた。それらの知見から、本研究の着手に際し「急性腎障害の重症度・予後には遠位尿細管障害が重要な増悪要因となる」という作業仮説を立てた。本研究の目的は、遠位尿細管特異的NCX1欠損/高発現マウスを遠位尿細管障害の保護的/増悪的モデル動物として応用して、虚血性急性腎障害だけでなく薬剤性（横紋筋融解症、ネフローゼ症候群、糸球体硬化症）・敗血症の各種急性腎障害を実験的に誘導し、遠位尿細管障害の病態学的意義および分子機序の全容を解明することで、遠位尿細管障害を軽減する新しい腎障害治療薬の創製に繋げることである。当該期間中、我々は、遠位尿細管特異的NCX1欠損/高発現マウスを用いて、虚血性ならびに薬剤性急性腎障害モデルを作製し、それらのマウスの腎機能が軽減あるいは増悪化することを見出した。

急性肾损伤是由于手术侵犯、缺血、药物引起的脓毒症等引起的肾功能突然受损，有人指出，促成病理的肾组织病变主要是近端肾小管病变，但远端肾小管病变的意义却不容忽视。肾小管损伤尚不清楚。申请人此前已培育出远端肾小管特异性NCX1缺陷/高表达小鼠，并发现远端肾小管NCX1参与缺血性急性肾损伤的发病机制和进展。基于这些发现，我们在本研究开始时建立了一个工作假设：“远端肾小管损伤是急性肾损伤严重程度和预后的重要加剧因素。”本研究的目的是应用远端肾小管特异性NCX1缺陷/高表达小鼠作为远端肾小管损伤的保护性/加重模型动物，不仅治疗缺血性急性肾损伤，而且治疗药物引起的（横纹）肌溶解症, 肾病综合征, 肾小球通过实验诱发系统性硬化症和脓毒症等多种类型的急性肾损伤，并阐明远端肾小管损伤的病理意义和分子机制，我们将开发一种减轻远端肾小管损伤的新方法，从而引领创造。治疗疾病的药物。在此期间，我们使用远端肾小管特异性NCX1缺陷/高表达小鼠创建了缺血性和药物诱导的急性肾损伤模型，并发现这些小鼠的肾功能降低或恶化。