アストロサイトのエンドサイトーシス異常からの薬剤性錐体外路症状の解明と予防法確立

星形胶质细胞内吞异常引起药物性锥体外系症状的阐明及预防方法的建立

基本信息

批准号：
21K06610
负责人：
山本直樹
金额：
$ 2.58万
依托单位：
Himeji Dokkyo University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究は、高齢者の処方薬剤数は、他科受診等に伴い増加している副作用の一つである薬剤性錐体外路症状（DI-EPS）に注目した。DI-EPSを誘発するさまざま薬剤を初代培養アストロサイトおよびマウスに投与し、その後のアストロサイトのエンドサイトーシス異常とDI-EPSとの因果関係を明らかにする。また、その因果関係に基づいた治療・予防法を見出し、臨床応用の足がかりを築くために以下の検討を行った。１．古くから副作用にDI-EPSを誘発することが知られているハロペリドールは、以前の検討において、アストロサイトに特異な形態変化と共に、σ1受容体を介したエンドサイトーシス異常を誘発することを報告している。アルツハイマー病治療薬であるドネペジルを用いた実験で同様の結果が得られた。また、ドネペジルとハロペリドールで処理したアストロサイトの培養液を用いて、初代培養神経細胞に処理することで様々な影響が出ることを確認した。２．上記１．の検討の中で、ハロペリドールはσ１受容体のアンタゴニストであるのに対し、ドネペジルはσ1受容体のアゴニストであるにもかかわらず、σ1受容体のアゴニストにより上記１．の結果が抑制された。現在、この矛盾についてより詳細な検討を行っている。３．その他のDI-EPSを誘発する薬剤を用いて、上記１．のハロペリドールやドネペジルのような結果が得られつつある。一方で、同様の結果が得られないものも出てきている。４．野生型マウスに、DI-EPSを誘発する薬剤を脳内投与するための準備を開始し、検討に入った。

这项研究的重点是药物引起的锥体外系症状（DI-EPS），这是由于就诊其他科室而导致老年人处方药数量不断增加的副作用之一。我们将对原代培养的星形胶质细胞和小鼠施用诱导DI-EPS的各种药物，并阐明星形胶质细胞异常内吞与DI-EPS之间的因果关系。此外，我们还进行了以下研究，以发现基于这种因果关系的治疗和预防方法，并为临床应用奠定基础。 1.氟哌啶醇长期以来一直被认为是一种诱导 DI-EPS 的副作用，在之前的一项研究中报道，氟哌啶醇可诱导星形胶质细胞特异性的形态变化以及由 σ1 受体介导的异常内吞作用。使用多奈哌齐（一种用于治疗阿尔茨海默病的药物）进行的实验也获得了类似的结果。此外，我们证实使用用多奈哌齐和氟哌啶醇处理的星形胶质细胞培养基处理原代培养的神经元具有多种效果。 2.以上1。在这项研究中，氟哌啶醇是 σ1 受体的拮抗剂，而多奈哌齐是 σ1 受体的激动剂。结果被压制了。我们目前正在更详细地调查这一矛盾。 3.使用其他诱导DI-EPS的药物，上述1。我们开始看到氟哌啶醇和多奈哌齐的类似结果。另一方面，也有无法获得类似结果的情况。 4.我们已经开始准备向野生型小鼠脑内注射诱导 DI-EPS 的药物，并开始研究。

项目成果

期刊论文数量（4）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Protein kinases A and C regulate amyloid-β degradation by modulating protein levels of neprilysin and insulin-degrading enzyme in astrocytes

蛋白激酶 A 和 C 通过调节星形胶质细胞中脑啡肽酶和胰岛素降解酶的蛋白水平来调节淀粉样蛋白-β 降解

DOI：
10.1016/j.neures.2020.05.008
发表时间：
2020
期刊：
Neurosci Res
影响因子：
2.9
作者：
Yamamoto N;Nakazawa M;Nunono N;Yoshida N;Obuchi A;Tanida M;Suzuki K;Ikeda-Matsuo Y;Sobue K.
通讯作者：
Sobue K.

Poly(I:C) promotes neurotoxic amyloid β accumulation through reduced degradation by decreasing neprilysin protein levels in astrocytes.

Poly(I:C) 通过降低星形胶质细胞中的脑啡肽酶蛋白水平来减少降解，从而促进神经毒性淀粉样蛋白 β 的积累。

DOI：
10.1111/jnc.15716
发表时间：
2022
期刊：
J Neurochem.
影响因子：
0
作者：
Yamamoto N;Tokumon T;Obuchi A;Kono M;Saigo K;Tanida M;Ikeda-Matsuo Y;Sobue K.
通讯作者：
Sobue K.