膵管がんにおける一次繊毛消失の分子機構と影響の解明

阐明胰腺导管癌原发纤毛丢失的分子机制和影响

• 批准号: 21K06528
• 负责人: 小林 哲夫
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Juntendo University (2022)Nara Institute of Science and Technology (2021)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K06528/
• 关键词: 一次繊毛; 膵管がん; KIF24; CEP164

先行研究において正常細胞の一次繊毛形成を抑える分子として同定したキネシンKIF24のヒト膵管癌由来Panc1細胞における機能を解析した。ゲノム編集技術を用いてPanc1細胞のKIF24に変異を導入したところ、一次繊毛形成が促進されたことから、KIF24は膵管癌細胞においても一次繊毛形成を抑えることが示唆された。また、KIF24変異Panc1細胞はin vitro及びin vivoで細胞増殖が亢進することがわかった。この結果は、一次繊毛が細胞増殖を抑えるという以前の報告と矛盾することから、KIF24変異細胞の細胞増殖亢進のメカニズムを調べた。その結果、多くの癌細胞で引き起こされている中心体の異常増加による紡錘体形成異常が、KIF24変異細胞では中心体がクラスタリングするため、抑制されることがわかった。実際にKIF24変異細胞では、細胞分裂の時間が短縮し、分裂が途中で止まる細胞も減ることが観察された。これらの結果から、膵管癌細胞においてKIF24は間期における一次繊毛形成抑制に加えて、分裂期において中心体クラスタリングに関与することが示唆された。また、新たに一次繊毛形成制御に介在する分子として、新規低分子量GTP結合タンパク質RABL3を同定した。RABL3は、先に一次繊毛形成に必要であることが報告されていた低分子量GTP結合タンパク質RAB11とグアニンヌクレオチド型に依存して直接結合することがわかった。さらに、RABL3はRAB11と同様に一次繊毛形成初期の繊毛小胞形成に必要であることが示された。これらの結果から、RABL3-RAB11複合体による新しい一次繊毛形成制御機構が提示された。

我们分析了源自人胰腺导管癌的 Panc1 细胞中驱动蛋白 KIF24 的功能，该蛋白在之前的研究中被鉴定为抑制正常细胞原发纤毛发生的分子。当使用基因组编辑技术将突变引入Panc1细胞中的KIF24时，初级纤毛的形成得到促进，这表明KIF24也抑制胰腺导管癌细胞中初级纤毛的形成。此外，KIF24 突变型 Panc1 细胞在体外和体内均具有增强的细胞增殖作用。由于这一结果与先前关于初级纤毛抑制细胞增殖的报道相矛盾，我们研究了 KIF24 突变细胞中细胞增殖增加的机制。结果表明，许多癌细胞中发生的由中心体异常增加引起的纺锤体畸形，在KIF24突变细胞中由于中心体聚集而受到抑制。事实上，在KIF24突变细胞中，细胞分裂时间缩短，中途停止分裂的细胞更少。这些结果表明，在胰腺导管癌细胞中，KIF24 除了抑制间期初级纤毛形成外，还参与有丝分裂期间的中心体聚集。我们还鉴定了一种新型低分子量 GTP 结合蛋白 RABL3，作为介导初级纤毛发生调节的新分子。我们发现 RABL3 以鸟嘌呤核苷酸类型依赖的方式直接与低分子量 GTP 结合蛋白 RAB11 结合，此前报道该蛋白是初级纤毛发生所必需的。此外，RABL3 与 RAB11 一样，被证明是初级纤毛发生早期纤毛囊泡形成所必需的。这些结果表明了 RABL3-RAB11 复合物控制初级纤毛形成的新机制。

项目成果

奈良先端科学技術大学院大学先端科学技術研究科バイオサイエンス領域ホームページ

奈良科学技术大学先端科学技术研究生院生命科学研究科主页

膵管がんにおける新しいヘッジホッグシグナル伝達機構

胰腺导管癌中的新刺猬信号传导机制

• 发表时间: 2021
• 作者: 小林 哲夫;田中 弘祐;伏見 勇彦;伊東 広
• 通讯作者: 伊東 広

New York University(米国)

纽约大学（美国）

The atypical small GTPase RABL3 interacts with RAB11 to regulate early ciliogenesis in human cells

非典型小 GTP 酶 RABL3 与 RAB11 相互作用调节人类细胞的早期纤毛发生

• DOI: 10.1242/jcs.260021
• 发表时间: 2022
• 期刊: Journal of Cell Science
• 影响因子: 4
• 作者: Kobayashi T;Ikeda T;Ota R;Yasukawa T;Itoh H
• 通讯作者: Itoh H

膵臓がん細胞における中心小体タンパク質CEP164を介したヘッジホッグシグナル制御

胰腺癌细胞中中心粒蛋白 CEP164 调控 Hedgehog 信号

• 发表时间: 2022
• 作者: 伏見 勇彦;小林 哲夫;伊東 広
• 通讯作者: 伊東 広