多元触媒系脱水型アリル化による多点立体選択包括型アセト酢酸エステル合成

多种催化剂脱水烯丙基化多点立体选择性综合合成乙酰乙酸酯

• 批准号: 21K05052
• 负责人: 田中 慎二
• 金额: $ 2.5万
• 依托单位: National Institute of Advanced Industrial Science and Technology
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2026-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K05052/
• 关键词: 不斉アリル化; βケトエステル; ジアステレオ選択的; パンクラチスタチン; 脱水型反応

βケトエステル類のα位アリル化反応は、ケトン、エステル、アルケンを分子内をもつ有機合成上有用な生成物を与える。α位に生じる不斉点を制御できれば、様々な光学活性化合物への展開が期待される。しかし、無置換のβケトエステルを基質とした場合、α位が第三級となり酸、塩基条件性条件で速やかに立体反転が起こるため、これまで報告例がなかった。我々は独自に開発したルテニウム触媒が、触媒量のブレンステッド酸共存下、１，３－ジカルボニル化合物と、アリルアルコールとを脱水的にカップリングする手法に着目し、その実現を目指した。βケトエステルとルイス酸金属塩を反応させると、金属エノラートと対応する共役酸を放出する。これを、上記ルテニウムに対する共触媒として活用すれば、余計な酸を添加する必要がなく、かつ反応速度が調和すれば反応系を中性に保持できると考えられる。この指針のもと触媒探索をを行った結果、βケトエステルの不斉アルキル化に実績のあるカチオン性BINAPパラジウム触媒の有効性を明らかとした。このパラジウムおよびルテニウム触媒を組み合わせると、無置換のβケトエステルに対して、高いエナンチオ、かつジアステレオ選択性で対応するカップリング体を得ることができた。パラジウムは、βケトエステル骨格のα位の立体を、ルテニウムは、アリル骨格のアリル位の立体をそれぞれ制御するため、両触媒の立体を適宜組み合わせることによって、すべてのジアステレオマーを任意に合成できることが分かった。βケトエステルのカルボニル基を還元すると、新しく不斉炭素が発生し、三連続不斉炭素をもつ化合物となる。ジアステレオ選択的なカルボニル還元反応を施すことにより、8つのすべての立体異性体の合成に成功した。本手法を活用して、パンクラチスタチンの形式合成をおこなった。

β-酮酯的α烯丙基化提供了用分子内酮，酯和烯烃的有机合成产物。如果可以控制在α位置出现的不对称点，则预计将发展为各种光学活性化合物。但是，当将未取代的β酮酯用作底物时，α位置变为第三纪，而空间反演在酸和碱条件条件下迅速发生，因此迄今为止尚无报告。我们专注于一种方法，在这种方法中，在存在催化量的brönstedAcid的情况下，我们开发了独立脱水的1,3-二氨基偶氮词与烯丙基醇1,3-二碳苯二苯丙基化合物的方法，旨在实现这一目标。 β-酮酯与刘易斯酸金属盐的反应释放了金属烯烃和相应的共轭酸。如果将其用作上述唯一的cocatalyst，则认为无需添加不必要的酸，并且反应速率是统一的，则可以保持反应系统的中性。基于该指南，催化剂搜索揭示了阳离子binap钯催化剂的有效性，该催化剂在β-酮酯的不对称烷基化中已证明了记录。当组合钯和芳族催化剂时，获得了相应的耦合产物，具有对未取代的β-酮植物的高对映体和非映射性。 It has been found that all diastereomers can be synthesized arbitrarily by combining the stereo-position α-position of the β-keto-ester skeleton, and ruthenium controls the stereo-position of the allylic skeleton, and all diastereomers can be synthesized at will by appropriately combining the stereo-dimensionalities of the β-keto-ester skeleton. β-酮酯的羰基的还原产生了一种新的不对称碳，从而导致具有三个连续的不对称碳的化合物。所有八个立体异构体均通过对非映选择性羰基还原反应成功合成。使用这种方法，我们进行了胰腺素的形式合成。

项目成果

Systematic asymmetric analog synthesis of fluspidine, a σ1 receptor ligand, to improve ligand affinity

系统性不对称类似物合成 σ1 受体配体 Fluspidine，以提高配体亲和力

• DOI: 10.1016/j.tetlet.2021.153250
• 发表时间: 2021
• 期刊: Tetrahedron Letters
• 影响因子: 1.8
• 作者: Tanaka;S.; Yoshinaka;S.; Kawamura;K.; Morita;M.; Kitamura;M.
• 通讯作者: M.

Ruthenium-Catalyzed Asymmetric Dehydrative Allylic Cyclization of Five-Membered Chalcogen Heteroaromatics

• DOI: 10.1055/a-1523-6826
• 发表时间: 2021-06-07
• 期刊: SYNTHESIS-STUTTGART
• 影响因子: 2.6
• 作者: Tanaka, Shinji;Iwase, Shoutaro;Kitamura, Masato
• 通讯作者: Kitamura, Masato

医薬品の開発加速・合成コスト削減に貢献する複雑な光学異性体化合物を合成する新手法を開発

开发合成复杂光学异构体化合物的新方法，有助于加速药物开发并降低合成成本

CpRu-Bronsted acid catalyzed asymmetric dehydrative allylic cyclization

CpRu-布朗斯台德酸催化不对称脱水烯丙基环化

• 发表时间: 2021
• 作者: 野島裕騎;長谷川真士;真崎康博;Shinji Tanaka
• 通讯作者: Shinji Tanaka

産総研などが複雑な光学異性体化合物の新合成法、創薬研究加速へ

AIST 等旨在通过复杂光学异构体化合物的新合成方法加速药物发现研究