Präklinische Evaluation der löslichen Guanylatzyklase als neues Zielmolekül für die Behandlung der systemischen Sklerose

可溶性鸟苷酸环化酶作为治疗系统性硬化症新靶分子的临床前评价

• 批准号: 210393568
• 负责人: Professor Dr. Jörg Hans Wilhelm Distler
• 金额: --
• 依托单位: Klinik für Rheumatologie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2012
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2011-12-31 至 2016-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/210393568?language=en
• 关键词: Pr; klinische; Evaluation; der; slichen

Die systemische Sklerose (SSc) ist eine fibrosierende Erkrankung mit hoher Mortalität. Spezifische anti-fibrotische Therapien stehen derzeit nicht zur Verfügung. Wir konnten in Vorversuchen zeigen, dass die Stimulation der löslichen Guanylatzyklase (sGC) die TGFβ abhängige Kollagensynthese in SSc Fibroblasten hemmt. Außerdem hatten Stimulatoren der sGC potente anti-fibrotische Effekte im Modell der Bleomycin induzierten Hautfibrose und bei Tight Skin 1 (Tsk-1) Mäusen. Im beantragten Projekt soll der hemmende Effekt der sGC auf die TGFβ-abhängige Fibroblastenaktivierung weiter charakterisiert werden. Hierfür sollen die Rolle der sGC unter Verwendung von pharmakologischen Stimulatoren, adenoviraler Überexpression und Fibroblasten-spezifischem Knockout in weiteren Tiermodellen evaluiert werden. Außerdem sollen die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen durch selektive Modulation der Expression der cGMP abhängigen Proteinkinasen (cGK) I und II und Analyse der Rolle von AP-1 Transkriptionsfaktoren analysiert werden. Mit dieser Studie könnte die wissenschaftliche Grundlage für erste klinische Studien mit Stimulatoren der sGC gelegt werden.

系统性 Sklerose (SSc) 是一种特殊的抗纤维化疗法。 SSc Fibroblasten hemmt 中的 abhängige Kollagensynthese。 TGFβ-abhängige Fibroblastenaktivierung weiter Charakterisiert werden。韦尔登转录因子分析仪。与 sGC 刺激器一起使用的临床研究。

项目成果

Pharmacological inhibition of porcupine induces regression of experimental skin fibrosis by targeting Wnt signalling

豪猪的药理学抑制作用通过靶向 Wnt 信号传导诱导实验性皮肤纤维化的消退

• DOI: 10.1136/annrheumdis-2016-210294
• 发表时间: 2017-02-02
• 期刊: Annals of the Rheumatic Diseases
• 影响因子: 27.4
• 作者: Chih;C. Beyer;Jun Liu;C. Maier;Chun Li;T. Trinh;Xiaohan Xu;Stuart H Cole;Mindy H. Hsieh;Nicholas Ng;A. Althage;Shelly L Meeusen;Shifeng Pan;Eric C Svensson;H Martin Seidel;G. Schett;P. Gergely;Jennifer L Harris;Jörg H. W. Distler
• 通讯作者: Jörg H. W. Distler

The transcription factor GLI2 as a downstream mediator of transforming growth factor-β-induced fibroblast activation in SSc

转录因子 GLI2 作为 SSc 中转化生长因子-β 诱导的成纤维细胞活化的下游介质

• DOI: 10.1136/annrheumdis-2016-209698
• 发表时间: 2016-10-28
• 期刊: Annals of the Rheumatic Diseases
• 影响因子: 27.4
• 作者: R. Liang;B. Šumová;C. Cordazzo;T. Mallano;Yun Zhang;T. Wohlfahrt;C. Dees;A. Ramming;D. Krasowska
• 通讯作者: D. Krasowska

Type 2 innate lymphoid cell counts are increased in patients with systemic sclerosis and correlate with the extent of fibrosis

系统性硬化症患者的 2 型先天淋巴细胞计数增加，且与纤维化程度相关

• DOI: 10.1136/annrheumdis-2015-207388
• 发表时间: 2015-09-02
• 期刊: Annals of the Rheumatic Diseases
• 影响因子: 27.4
• 作者: T. Wohlfahrt;S. Usherenko;M. Englbrecht;C. Dees;S. Weber;C. Beyer;K. Gelse;O. Distler;G. Schett;J. Distler;A. Ramming
• 通讯作者: A. Ramming

Inhibition of phosphodiesterase 4 (PDE4) reduces dermal fibrosis by interfering with the release of interleukin-6 from M2 macrophages

抑制磷酸二酯酶 4 (PDE4) 通过干扰 M2 巨噬细胞释放白细胞介素 6 来减少真皮纤维化

• DOI: 10.1136/annrheumdis-2016-210189
• 发表时间: 2017-02-16
• 期刊: Annals of the Rheumatic Diseases
• 影响因子: 27.4
• 作者: C. Maier;A. Ramming;C. Bergmann;Rita Weinkam;N. Kittan;G. Schett;J. Distler;C. Beyer
• 通讯作者: C. Beyer

Orphan nuclear receptor NR4A1 regulates transforming growth factor-β signaling and fibrosis

孤儿核受体 NR4A1 调节转化生长因子-β 信号传导和纤维化

• DOI: 10.1038/nm.3777
• 发表时间: 2015-01-12
• 期刊: Nature Medicine
• 影响因子: 82.9
• 作者: K. Palumbo;P. Zerr;A. Distler;Judith Fliehr;R. Mancuso;Jingang Huang;D. Mielenz;M. Tomčík
• 通讯作者: M. Tomčík