Charakterisierung der epigenetischen Mechanismen, welche die klonale Expression der KIR-Genfamilie kontrollieren

控制 KIR 基因家族克隆表达的表观遗传机制的表征

• 批准号: 145921872
• 负责人: Professor Dr. Markus G. Uhrberg
• 金额: --
• 依托单位: Institut für Transplantationsdiagnostik und Zelltherapeutika (ITZ)
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2009
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2008-12-31 至 2013-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/145921872?language=en
• 关键词: Charakterisierung; der; epigenetischen; Mechanismen; welche

Die Spezifität und Aktivität von Natürlichen Killer (NK)-Zellen wird wesentlich von Rezeptoren der KIR-Familie gesteuert, die in verschiedenen Kombinationen exprimiert werden können und so eine Vielzahl von NK-Zellklonen mit unterschiedlichem KIR-Repertoire definieren. Unsere bisherigen Arbeiten haben gezeigt, dass epigenetische Mechanismen, insbesondere DNA-Methylierung, die klonale Expression der verschiedenen KIR-Gene kontrollieren. In diesem Projekt sollen nun die Mechanismen untersucht werden, die zur Entstehung und Aufrechterhaltung der klonalen Methylierungsmuster der KIR-Gene beitragen. Zu diesem Zweck wird ein stabiler und regulierbarer „knockdown“ der verschiedenen DNA-Methyltransferasen DNMT1, -3A, -3B, und -3L in NK-Zellen sowie in CD34+ hämatopoietischen Progenitoren im Rahmen eines NK-Zelldifferenzierungsmodells durchgeführt. Neben der spezifischen Analyse des KIR-Genlokus werden globale Veränderungen der DNA-Methylierung mittels MeDIP-Chip Analyse in diesen Systemen untersucht. In diesem Kontext wird auch die Rolle spezifischer Methyl- DNA-bindender Proteine sowie die Funktion der putativen DNA-Demethylase GADD45 für die Aufrechterhaltung der klonalen Expressionsmuster untersucht. Schließlich wird mit Hilfe von KIR-spezifischen siRNAs untersucht wie sich die direkte Interferenz mit der KIR-Genexpression auf den Methylierungsstatus des betroffenen KIR-Gens auswirkt. Ein besseres Verständnis der epigenetischen Steuerung der KIR-Expression stellt einen wichtigen Schritt auf dem Weg zur Generierung und Expansion von NK-Zellen mit definierter Spezifität dar. Dies wiederum würde neue Möglichkeiten der NK-Zell-basierten Immuntherapie eröffnen.

自然杀手的特殊和活动 (NK)定义。 CD34+ 造血祖细胞中 NK-Zellen 母体中的 DNA-甲基转移酶 DNMT1、-3A、-3B 和 -3L NK-Zelldifferenzierungsmodells durchgeführt。假定的 DNA 去甲基化酶 GADD45 的功能，用于在以下情况下进行克隆表达。 KIR-Gens auswirkt。 NK-Zell-basierten 免疫疗法 eröffnen。

项目成果

The role of KIR genes and ligands in leukemia surveillance

• DOI: 10.3389/fimmu.2013.00027
• 发表时间: 2013-01-01
• 期刊: FRONTIERS IN IMMUNOLOGY
• 影响因子: 7.3
• 作者: Babor, Florian;Fischer, Johannes C.;Uhrberg, Markus
• 通讯作者: Uhrberg, Markus