新型氟代HMG-CoA还原酶抑制剂的设计与合成

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    21172148
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    60.0万
  • 负责人：
    吴范宏
  • 依托单位：
    上海应用技术大学
  • 学科分类：
    B0101.元素化学
  • 结题年份：
    2015
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2015-12-31

项目摘要

在计算机辅助设计指导下，通过含氟砌块法对HMG-CoA还原酶抑制剂的亲水部分进行含氟结构修饰，合成一系列氟代的HMG-CoA还原酶抑制剂。建立起细胞水平活性评价模型，并完成所有高酶水平活性化合物在细胞水平的活性测试。探索氟原子在HMG-CoA还原酶抑制剂不同位点的引入对药物活性的影响。获得2－3个高活性和高选择性的新型氟代HMG-CoA还原酶抑制剂。

结项摘要

他汀类药物通过抑制HMG-CoA还原酶的活性，达到降血脂的目的，在全球医药市场占了很大的份额。但是，由于他汀类降血脂药存在肌溶等毒副作用，对该类药物进行结构改进，发展新型他汀类药物是全球降血脂新药研究的热点方向。本项目通过计算机辅助设计进行他汀类结构化合物进行构效关系研究，建立了基于大量HMGR抑制剂的3D-QSAR模型和他汀类药物的药效团模型。以阿托伐他汀为典型药物，测试结果表明引入氟原子或偕二氟基团能提高药物的活性。在该结论上设计了多个系列的氟代HMGR抑制分子。 因此，我们设计并合成了三个大系列的新型氟代HMG-CoA还原酶抑制剂分子，并对其生物活性进行了测试，研究氟原子的引入对该类药物生物活性的影响，总结其构效关系。根据生测结果发现了多个高活性的HMG-CoA还原酶抑制剂分子，并以他们为先导化合物，进一步进行了结构修饰，合成更多的氟代他汀类衍生物，筛选活性更高的新型HMG-CoA还原酶抑制剂分子。除此之外，我们还进行了4位偕二氟取代的他汀类似物对羟甲戊二酰辅酶A还原酶的抑制活性的活性，结果表明目标产物可作为潜在的昆虫保幼激素生物合成抑制剂，抑制中的浓度达到纳摩尔每升，为新的昆虫保幼激素生物合成抑制剂的研究提供了一条新的思路。

项目成果

期刊论文数量（32）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（4）
专利数量（0）
Discovery of potent and selective urea-based ROCKinhibitors: Exploring the inhibitor#39;s potency and ROCK2/PKA selectivity by3D-QSAR, molecular docking and molecular dynamics simulations
发现有效且选择性的尿素 ROCK 抑制剂：探索抑制剂
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    Bioorganic & Medicinal Chemistry
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Hong Zhou;Guofeng Sun;Yu Jiang;Yangbo Feng
  • 通讯作者：
    Yangbo Feng
一种有效合成5-氟烷基噁唑啉的方法
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    有机化学
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    杨波;方向;杨雪艳;吴范宏
  • 通讯作者：
    吴范宏
Synthesis of Fluoroalkylated Allylic-beta;-hydroxyesters and Fluoroalkylated beta;,gamma;-Epoxy Esters from Ethyl 3-Hydroxy-4-pentenoate
氟烷基化烯丙基的合成
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2011
  • 期刊：
    Chinese Journal of Chemistry
  • 影响因子：
    5.4
  • 作者：
    Xiong, Ying;Wang, Qiong;Zhao, Min;Wu, Fanhong
  • 通讯作者：
    Wu, Fanhong
一种有效合成3-芳基-4-氟烷基-2-噁唑烷酮的方法
  • DOI：
    10.6023/cjoc201210034
  • 发表时间：
    2013-01
  • 期刊：
    有机化学
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    赵敏;方向;杨雪艳;吴范宏
  • 通讯作者：
    吴范宏
Microwave-assisted expeditious synthesis of 5-fluoroalkyl-3-(aryl/alkyl)-oxazolidin-2-ones
微波辅助快速合成 5-氟烷基-3-(芳基/烷基)-恶唑烷-2-酮
  • DOI：
    10.1016/j.tet.2013.01.052
  • 发表时间：
    2013-04
  • 期刊：
    Tetrahedron
  • 影响因子：
    2.1
  • 作者：
    Wu, JingJing;Fang, Xiang;Yang, Xueyan;Wu, Fanhong
  • 通讯作者：
    Wu, Fanhong

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其他文献

含氟内酯化合物的合成方法研究进展
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
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  • 作者：
    吴范宏
  • 通讯作者：
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由多氟烷基碘化物和5-己烯酸合成氟烷基-β-内酯
  • DOI：
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  • 发表时间：
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  • 期刊：
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  • 影响因子：
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  • 作者：
    吴范宏
  • 通讯作者：
    吴范宏
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  • DOI：
    10.1016/j.jfluchem.2009.12.017
  • 发表时间：
    2010-03
  • 期刊：
    Jounal of Fluorine Chemistry
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    吴范宏
  • 通讯作者：
    吴范宏
二氟甲基化反应研究进展
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
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  • 影响因子：
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  • 作者：
    李中原;曾慧意;黄金文;吴晶晶;吴范宏
  • 通讯作者：
    吴范宏
Synthesis and substitution reactions of b-alkoxyvinyl bromodifluoromethyl ketones
b-烷氧基乙烯基溴二氟甲基酮的合成与取代反应
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    Journal of Fluorine Chemistry
  • 影响因子：
    1.9
  • 作者：
    吴范宏
  • 通讯作者：
    吴范宏

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吴范宏的其他基金

有机小分子催化的α-氟代三氟丙酮类砌块的不对称反应研究
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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