偕二氟取代Combretastatins衍生物的设计与合成

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    21472126
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    90.0万
  • 负责人：
    吴范宏
  • 依托单位：
    上海应用技术大学
  • 学科分类：
    B0101.元素化学
  • 结题年份：
    2018
  • 批准年份：
    2014
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2015-01-01 至2018-12-31

项目摘要

Combretastatins (CA4), originally isolated from the South African willow tree Combretum caffrum, are the potent inhibitors of tubulin ploymerization. A series of gem-difluorinated CA4 derivatives will be designed and synthesized based on the structural analysis of CA4 and target tubulin complex, using the computer-aided drug design strategy.The inhibitions of tubulin polymerzation and the anti-tumor effects of all the derivatives will be assayed in vitro.The binding mechanism of CA4 derivatives with tubulin will be studied with docking and molecular dynamics. The relationship between different fluoro-aubatitutions and bioactivities will be figured out with 3D-QSAR study. All the results can help us to discover independent intellectual property rights small molecules as high efficiency and low toxicity targeting anticancer drugs.
Combretastatins（CA4）是从南非一种风车子灌木Combretum caffrum 中分离出来的一系列具有抑制微管蛋白聚合的活性化合物。本项目将通过计算机辅助药物设计方法，在CA4与靶标微管蛋白结合的结构分析的基础上，设计、合成一系列偕二氟取代的CA4衍生物，并测试这些化合物的微管蛋白聚合抑制活性和细胞毒活性。利用分子对接和分子动力学研究它们与微管蛋白结合的作用机理，建立3D-QSAR模型，研究偕二氟取代对生物活性的影响规律，发现有自主知识产权的高效低毒的小分子靶向抗癌新药。

结项摘要

康布斯汀（Combretastatins A-4，代号CA4）是从南非一种风车子灌木Combretum caffrum 中分离出来的一系列具有制微管蛋白聚合的活性化合物。本项目使用计算机辅助药物设计方法，在对CA4与靶标微管蛋白结合的结构分析的基础上进行康布斯汀氟代衍生物的设计。通过研究了偕二氟类化合物的合成方法学，合成7个系列近200个偕二氟取代的CA4衍生物，并测试这些化合物的微管蛋白聚合抑制活性和细胞毒活性。利用分子对接和分子动力学研究它们与微管蛋白结合的作用机理，建立3D-QSAR模型，通过构效关系分析获得了氟取代对二苯乙烯和二苯乙烷类化合物的抗肿瘤生物活性的影响规律。通过生物活性研究获得了一些成药性良好且活性优于康布斯汀的新药候选化合物，有望开发成具有自主知识产权的小分子靶向抗肿瘤新药。

项目成果

期刊论文数量（16）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（15）
Palladium‐Catalyzed Benzodifluoroalkylation of Alkynes: A Route to Fluorine‐Containing 1,1‐Diarylethylenes
钯催化的炔烃苯并二氟烷基化：制备含氟 1,1-二芳基乙烯的途径
  • DOI：
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  • 发表时间：
    2018-06
  • 期刊：
    Adv. Syn. Catal.,
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Junqing Liang;Guozhi Huang;Peng Peng;Tianyu Zhang;Jingjing Wu;Fanhong Wu
  • 通讯作者：
    Fanhong Wu
Study on the green click-chemistry synthesis of 4-trifluoroacetyl-1,2,3-triazoles
4-三氟乙酰基-1,2,3-三唑的绿色点击化学合成研究
  • DOI：
    10.1016/j.tet.2018.10.026
  • 发表时间：
    2018-12
  • 期刊：
    Tetrahedron
  • 影响因子：
    2.1
  • 作者：
    Jie Han;Jian-Xiong Ran;Xiu-Ping Chen;Zhong-Hua Wang;Fan-Hong Wu
  • 通讯作者：
    Fan-Hong Wu
细胞穿透肽增强抗肿瘤效果的研究进展
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    上海应用技术学院学报(自然科学版)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    马中林;开振鹏;吴范宏
  • 通讯作者：
    吴范宏
3D-QSAR, molecular docking and molecular dynamics simulations of oxazepane amidoacetonitrile derivatives as novel DPPI inhibitors
氧氮杂环酰胺乙腈衍生物作为新型 DPPI 抑制剂的 3D-QSAR、分子对接和分子动力学模拟
  • DOI：
    10.1016/j.molstruc.2018.05.025
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    Journal of Molecular Structure
  • 影响因子：
    3.8
  • 作者：
    Huang Lei Lei;Han Jie;Ran Jian Xiong;Chen Xiu Ping;Wang Zhong Hua;Wu Fan Hong
  • 通讯作者：
    Wu Fan Hong
Molecular modeling study, synthesis and biological evaluation of combretastatin A-4 analogues as anticancer agents and tubulin inhibitors
康布他汀 A-4 类似物作为抗癌剂和微管蛋白抑制剂的分子模型研究、合成和生物学评价
  • DOI：
    10.1039/c7md00416h
  • 发表时间：
    2018-02-01
  • 期刊：
    MEDCHEMCOMM
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Quan, Yang Ping;Cheng, Li Ping;Huang, Jin Wen
  • 通讯作者：
    Huang, Jin Wen

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  • 期刊：
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
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  • 通讯作者：
    吴范宏
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  • DOI：
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  • 期刊：
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  • 影响因子：
    1.9
  • 作者：
    吴范宏
  • 通讯作者：
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    吴范宏
  • 通讯作者：
    吴范宏
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    --
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    李中原;曾慧意;黄金文;吴晶晶;吴范宏
  • 通讯作者：
    吴范宏

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有机小分子催化的α-氟代三氟丙酮类砌块的不对称反应研究
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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