TGF-beta信号异常导致的家族性主动脉动脉瘤小鼠模型的建立及发病机理研究

The aortic aneurysm usually has no any symptoms, however, once it ruptured, it will cause the death of patients. The thoracic aortic aneurysm (TAA) is associated with hereditary factors. Marfan syndrome (MFS), caused by the abnormal activated TGF-beta signals, is one of familial genetic TAA. The aneurysm in the MFS mouse model can be treated by inhibiting the TGF-beta signals. There is mutation on the TGF-beta receptor I or II (TGFBRI or TGFBRII) detected in other heritable TAA. Although the mice with vascular smooth muscle cell-specific deletion of TGFBRII shows the aortic aneurysm, it died during the embryonic late stage. Therefore, the appropriate mouse model is appealed to study the relationship between TGF-beta signals and aneurysm. Using the Cre-loxP system, SMA-Cre transgenic mice and conditional TGFBRII or Smad4 targeting mice were mated to get the aortic smooth muscle cell-specific TGFBRII or Smad4 deletion mice. Our priliminary data shows that the compound mutant mice survived after birth, and aneurysm was developed very early. In this project, we will focus on describing the phenotype of aneurysm, disclosing the underlying mechanism, and testing the effective ways to treat the aneurysm in our mice model.

主动脉动脉瘤通常情况下不易察觉，然而，一旦发生破裂，往往会危及患者生命。胸主动脉动脉瘤具有家族遗传性，其中的马凡综合征主动脉瘤主要是由于TGF-β信号异常活化引起的，在马凡综合征小鼠模型内抑制TGF-β信号可以缓解动脉瘤。在其它遗传性胸主动脉动脉瘤内，可以检测到TGF-β受体I和II的突变。在小鼠平滑肌细胞剔除TGF-β受体II，小鼠虽有动脉瘤的表现，但是小鼠胚胎后期死亡。因此，急需建立一个合适的动物模型来研究TGF-β信号和动脉瘤发生的关系。我们利用Cre-loxP策略，交配实验室建立的SMA-Cre小鼠和TGF-β受体II、Smad4条件基因剔除小鼠，得到了出生后存活的在主动脉平滑肌细胞特异性剔除TGF-β受体II、Smad4的小鼠，小鼠很早就有动脉瘤的表型。本项目拟对这两种动脉瘤小鼠模型进行表型分析，揭示TGF-β信号异常导致动脉瘤的发病机理，寻找和测试有效治疗动脉瘤的方法。

主动脉动脉瘤的危害非常大，通常没有明显症状，但是一旦破裂，常会危及患者生命。主动脉动脉瘤分为遗传性和非遗传性。遗传性动脉瘤包括马凡综合征、LDS综合征和EDS综合征，分别为Fbn1、Tgfbr和Col3a1的基因突变导致的。然而，临床观察到的疾病发病机制的解释互相矛盾，包括Fbn1导致TGF-β 信号异常活化，而LDS综合征因为Tgfbr的突变，导致信号不能正常传导，TGF-β 信号减弱。为何TGF-β 信号活化和TGF-β 信号减弱皆能导致动脉瘤，需要更加详细的分子机制的解释。在本研究中，我们建立了主动脉平滑肌细胞特异性剔除Tgfbr和Smad4基因的小鼠模型，表明TGF-β信号减弱确实导致动脉瘤，动脉壁增厚，弹力纤维纤细、断裂，弹力纤维合成、组装相关分子Eln、Fbln5、Lox表达降低，降解相关分子CTSS、MMP12表达升高；在Smad4基因剔除小鼠，反馈性升高的TGF-β3配体导致TGF-β通路异常活化，p-JNK水平升高，导致巨噬细胞浸润、主动脉夹层形成。在Smad4基因剔除小鼠内，同时剔除Tgfbr基因，减弱TGF-β信号，能延缓动脉瘤进展，清除巨噬细胞，也能延缓动脉瘤进展。. 通过本课题的研究，利用小鼠遗传学模型确实证明了TGF-β信号减弱，可以导致动脉瘤，减弱的TGF-β信号能够反馈性促使TGF-β配体升高，进而促进Smad非依赖的信号通路p-JNK升高，促进巨噬细胞浸润，加速动脉瘤进展。

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