以神经肽为模板的大麻/神经肽FF受体多靶点分子的化学构建和无耐受镇痛作用研究

The novel analgesic drugs with fewer side effects are gaining increasing recognition as a widespread and costly medical research. In contrast to morphine, cannabinoids could produce more efficient treatment in the chronic, persistent pain and limited physical dependence. Therefore, cannabinoids have become a "hot spot" of analgesics studies. However, the clinical usage of the classical cannabinoid drugs is limited because of their neuropsychological side effects. Our previous papers reported that the antinociception of combination of cannabinoids and neuropeptide FF related peptides was more potent than that of cannabinoid agonist given alone, and the combination treatment produced nontolerance-forming antinociception and weaker inhibition of gastrointestinal transit. Meanwhile, our recent results have shown that VD-Hpαcan be used as the chemical template for the research of novel cannabinoid analgesics. Recently, our preliminary tests demonstrated that the multi-target compounds towards cannabinoid/neuropeptide FF receptors basing on cannabinoid peptides and neuropeptide FF related peptides could induce nontolerance-forming analgesic effects. In the present studies, by using the "chimeric molecular" strategy, a series of multi-target compounds towards cannabinoid/neuropeptide FF receptors basing on endogenous peptides are designed and synthesized. Sequentially, the potent multi-target ligands targeting both opioid and NPFF receptors which can induce nontolerance-forming analgesia are selected. Finally, the pharmacological functions and the side effects of these potent ligands are also evaluated. These studies are expected that in future these ligands may be developed as the lead compounds of clinic pain relievers with limited side effects. It might be helpful to pave the way for a new strategy for pain management. The present project is an interdisciplinary research in medicinal chemistry, peptide chemistry, pharmacology and neuroscience.

高效、低副作用的镇痛新药研发一直备受关注，近年来发现大麻对部分慢性痛的疗效优于吗啡且依赖性相对低，已成为镇痛新药研究中的“热点”。然而，传统大麻药物因神经精神类副作用而限制了其临床应用范围，因此急需解决此难题。我们前期文章报道：大麻与神经肽FF相关肽的联合使用能降低大麻有效镇痛剂量，且无镇痛耐受出现，减轻了便秘副作用，并发现大麻肽VD-Hpα可作为新型大麻镇痛新药研究的模板分子。近期预实验发现，基于大麻肽和神经肽FF相关肽化学构建的大麻/神经肽FF受体的多靶点分子可介导无耐受镇痛作用。本项目将利用“分子嵌合”策略，基于内源性神经肽构建一系列大麻/神经肽FF受体的多靶点分子，筛选出无耐受镇痛作用的高效分子，并全面评价其镇痛药效和大麻样副作用，以期获得高效、低副作用镇痛新药的先导化合物，为临床疼痛治疗提供新策略和新思路。这是一项集药物化学、多肽化学、药理学和神经科学为一体的多学科交叉研究。

大麻受体是镇痛新药研发的“热点”靶标之一。新发现的大麻肽Hemopressin（Hp）及其相关肽来源于血红蛋白α链和β链的酶切片段，它们对CB1和CB2受体具有不同的亲和性和选择性。本项目进一步评价了新型大麻肽类激动剂VD-Hpβ、小鼠源VD-Hpα和大鼠源VD-Hpα的镇痛活性及其药理学作用机制。在神经肽FF类多靶点镇痛分子BN-9和DN-9研究的基础上，利用肽类“分子嵌合”策略，以大麻肽VD-Hpα和神经肽FF为化学模板分子，设计并化学构建了一系列大麻/神经肽FF受体的多靶点分子，通过系统的活性筛选获得多靶点镇痛分子VF-11和VF-13，均可介导高效、无耐受的镇痛作用。进一步对VF-13开展系统的活性鉴定，在一系列的体外功能实验中，VF-13表现为CB1、NPFF1和NPFF2受体的激动剂。在体内实验中，侧脑室和皮下注射VF-13在小鼠光热甩尾实验和炎症痛模型中产生剂量依赖的镇痛作用。在四分实验（Tetrad test）中，侧脑室注射VF-13未产生明显的僵直和运动抑制等大麻样副作用，但能显著地降低小鼠的体温。此外，连续注射VF-13在小鼠急性痛和炎症痛模型中产生无耐受的镇痛效果。同样，VF-13在侧脑室水平未表现出便秘、镇静和运动协调损伤等副作用。综上所述，多靶点分子VF-13为高效、低副作用的镇痛新药研发提供全新的先导化合物。.以本项目为第一标注发表了SCI论文13篇，其中药学著名期刊Br J Pharmacol上发表2篇，SCI二区期刊4篇。新申请国家发明专利4件（授权3件）、国际PCT专利1件。在此执行期内，项目负责人入选教育部“青年长江”（2019年）、甘肃省“飞天学者”青年学者（2019年）等人才计划。研究成果获国家技术发明奖二等奖（2016，第三完成人）和教育部科技进步奖一等奖（2016，第五完成人）。在执行过程中，培养了具有独立工作能力的博/硕士研究生 11 名，18次参加各种国内外相关的学术会议，其中在学术会议上做口头报告 5 次。此外，还邀请了美国杜克大学Wolfgang Liedtke教授和美国Salk生物研究所金鑫副教授来兰州大学进行学术交流和座谈。

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