Nrf2/ARE通路在间歇性低压低氧心肌预保护中的作用和机制

结题报告

项目介绍

AI项目解读

基本信息

批准号：
81101465
项目类别：
青年科学基金项目
资助金额：
22.0万
负责人：
郭会彩
依托单位：
河北医科大学
学科分类：
H24.特种医学
结题年份：
2014
批准年份：
2011
项目状态：
已结题
起止时间：
2012-01-01 至2014-12-31

项目参与者：
张浩；张荣；关玥；殷健；王智德；
关键词：
抗氧化反应元件间歇性低压低氧心脏转录因子NF-E2相关因子2

项目摘要

氧化应激是心肌缺血和/或缺氧损伤的重要病理生理机制之一。既往研究表明, 间歇性低压低氧可通过上调内源性抗氧化酶而产生心肌保护作用,而临床应用外源性抗氧化酶治疗心肌缺血效果并不明显。揭示间歇性低压低氧上调抗氧化酶的分子机制有利于我们阐明以上矛盾的原因所在。抗氧化反应元件(antioxidant response element, ARE)，是许多Ⅱ相解毒酶和抗氧化酶蛋白基因上游中的顺式作用增强元件。转录因子NF-E2相关因子2(nuclear factor-erythroid 2-related factor 2, Nrf2)是上调抗氧化基因表达的关键性转录因子，它在ARE介导的抗氧化基因表达中起重要的作用。因此，本课题拟探讨Nrf2/ARE通路在间歇性低压低氧上调内源性抗氧化酶产生心肌保护中的作用及机制，从而为间歇性低压低氧的临床应用及寻找作用于心脏内源性抗氧化系统的新靶点提供实验依据。

结项摘要

前期工作我们发现慢性间歇性低压低氧（CIHH）处理可降低心肌的缺血/再灌损伤，同时发现CIHH可上调内源性抗氧化酶，考虑CIHH的心肌保护作用与其上调内源性抗氧化酶有关，但具体机制不清。另外，临床应用外源性抗氧化酶对心肌的保护作用不明显。揭示CIHH上调抗氧化酶的分子机制有利于我们阐明以上矛盾的原因所在。转录因子NF-E2 相关因子2(nuclear factor-erythroid 2-related factor 2, Nrf2)是上调抗氧化基因表达的关键性转录因子，所以本课题应用分子生物学、药理学方法及Nrf2-/-型小鼠探讨Nrf2在CIHH心肌保护中的作用。同时对Nrf2诱导剂的心肌保护作用进行评价。研究结果显示：1 CIHH可降低小鼠心脏的缺血再灌注损伤，CIHH可上调SOD及CAT的活性及蛋白含量，同时CIHH可上调nrf2的表达；2 与野生型小鼠相比，CIHH预处理nrf2基因敲除动物并不能产生心肌保护作用，基因敲除nrf2可取消CIHH上调心肌抗氧化酶的作用；3 预先给予抗氧化剂NAC，可取消CIHH引起的nrf2激活、抗氧化酶的增加以及心肌保护作用； 4 应用nrf2诱导剂tBHQ可降低过氧化氢所致心肌细胞损伤。以上结果提示：CIHH可通过ROS激活nrf2而上调内源性心肌酶发挥心肌保护作用。本课题阐明了CIHH上调抗氧化酶的机制。进一步完善了CIHH心肌保护的机制，同时，为CIHH的临床应用以及Nrf2诱导剂的开发提供了实验依据。