Sirt1-FOXO3a/PGC-1α信号通路对阿霉素心脏毒性的调控作用研究

Clinical application of doxorubicin (DOX) due to cardiac toxicity limited. DOX cardiac toxicity is mainly caused by myocardial oxidative stress imbalance induced ROS generation, cell apoptosis. Sirt1 is an NAD+ dependent protein deacetylase, play an important role in cell apoptosis, oxidative stress. Our preliminary study showed that DOX can upregulate the expression of myocardial Sirt1, suggesting that Sirt1 regulates DOX induced cardiac toxicity. But the specific mechanism is not clear. The new study found, Sirt1 in endothelial cells by deacetylation of transcription factor FOXO3a, FOXO3a and PGC-1 α form transcription complex, regulation of antioxidant, anti apoptotic gene expression, play against oxidative stress, apoptosis. Sirt1 is through the FOXO3a/PGC-1 α signaling pathways involved in the regulation of DOX induced myocardial oxidative stress, apoptosis is not clear. Therefore, this study uses a variety of techniques, regulation and molecular mechanism of Sirt1-FOXO3a/PGC-1 α on DOX cardiac toxicity. This research is based on the Sirt1/FOXO3a as the breakthrough point, proved the key regulatory factor DOX in cardiac toxicity, with Sirt1/FOXO3a as the theoretical basis for the future prevention and treatment targets of DOX toxicity for heart..

临床应用阿霉素（DOX）常因心脏毒性受限。DOX心脏毒性主要是心肌氧化应激状态失衡所致ROS生成、细胞凋亡所致。Sirt1是 NAD+依赖性蛋白去乙酰化酶, 在细胞凋亡、氧化应激中发挥重要作用。我们前期研究发现DOX可致心肌Sirt1表达上调，提示Sirt1对DOX心脏毒性有调控作用，但具体机制不清。 最新研究发现，在血管内皮细胞Sirt1通过去乙酰化转录因子FOXO3a，FOXO3a与PGC-1α形成转录复合体，调节抗氧化、抗凋亡基因表达,发挥抗氧化应激、抑制凋亡的作用。Sirt1是否通过FOXO3a/PGC-1α信号通路参与对DOX所致心肌氧化应激、细胞凋亡的调控尚不清楚。因此，本研究拟采用多种技术相结合的方法，研究Sirt1-FOXO3a/PGC-1α对DOX心脏毒性的调控作用及分子机制。为今后以Sirt1-FOXO3a/PGC-1α为靶点研究预防和治疗DOX心脏毒性提供理论依据。

临床应用阿霉素（DOX）常因心脏毒性受限。DOX心脏毒性主要是心肌氧化应激状态失衡所致ROS生成、细胞凋亡所致。Sirt1是 NAD+依赖性蛋白去乙酰化酶, 在细胞凋亡、氧化应激中发挥重要作用。我们前期研究发现DOX可致心肌Sirt1表达上调，提示Sirt1对DOX心脏毒性有调控作用，但具体机制不清。 最新研究发现，在血管内皮细胞Sirt1通过去乙酰化转录因子FOXO3a，FOXO3a与PGC-α形成转录复合体，调节抗氧化、抗凋亡基因表达,发挥抗氧化应激、抑制凋亡的作用。Sirt1是否通过FOXO3a/PGC-α信号通路参与对DOX所致心肌氧化应激、细胞凋亡的调控尚不清楚。本研究采用多种技术相结合的方法，研究Sirt1-FOXO3a/PGC-α对DOX心脏毒性的调控作用及分子机制。结果表明：1 阿霉素对小鼠心肌和人源心肌细胞有明显的损伤作用。2 阿霉素可上调心肌细胞Sirt1、FOXO3a、PGCα及其下游SOD2及ARC。3 敲降Sirt1、FOXO3a、PGCα可加重阿霉素所致的心肌细胞损伤。以对抗阿霉素所致的心肌氧化应激和凋亡。4 过表达Sirt1、FOXO3a、PGCα可减轻阿霉素所致的心肌细胞损伤。5 阿霉素可上调心肌细胞Sirt1、FOXO3a、PGCα及其下游SOD2及ARC，以对抗阿霉素所致的心肌氧化应激和凋亡。6 Sirt1、FOXO3a、PGCα可能为预防和治疗阿霉素心脏毒性的靶点。为今后以Sirt1-FOXO3a/PGC-α为靶点研究预防和治疗DOX心脏毒性提供了理论依据。具有一定的应用前景。

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