妊娠期和哺乳期母体邻苯二甲酸酯暴露对子代神经发育的影响及机制研究

Phthalates are widely used synthenic chemicals found primarily in industrial and consumer products. It is concerned that prenatal exposure to phthalates may be associated with altered neurodevelopment in offsprings.However, the supporting animal studies are limited. The potential health effects and mechanisms underlying the phthalates in relation to neurodevlopment remain unclear. Phthalates exposure has been associated with altered thyroid hormone levels in several epidemiologic studies. Maternal thyroid hormone is necessary to the development of central nervous system. In this study, we will investigate maternal urinary concentrations of phthalate metabolites and thyroid hormone levels in third trimester pregnancy and the infant neurodevelopment. At the same time, DEHP at various doses will be administered orally in the drinking water to dam rats during pregnancy. The alterations of thyroid function will be deteced. And the effects of hippocampal and cerebellar neurodevelopment, impairments of synapse plasticity and mental and psychomotor development in offsprings will be studied. The regulating effect of some factors involved in axon growth and dendritic branch in hippocampus, dendritic growth of cerebellar Purkinje cells and proliferation of cerebellar granule neuron precursors will be analysed. Results of this study may contribute to the understanding of the mechanism underlying impairments of neurodevelopment and psychomotor development in offsprings in relation to altered thyroid function following maternal phthalates exposure during pregnancy and lactation.

邻苯二甲酸酯在工业生产与日常生活中应用广泛。妊娠期和哺乳期母体邻苯二甲酸酯暴露对子代神经系统的影响已引起大量关注，但相关实验研究仅见个别报道，其潜在危害效应及相关机制尚不清楚。调查发现邻苯二甲酸酯可影响甲状腺功能，而甲状腺激素是哺乳动物中枢神经系统正常发育所必需的。据此，我们检测妊娠晚期妇女邻苯二甲酸酯暴露水平及甲状腺激素浓度，配对跟踪调查婴幼儿神经发育状况。并建立妊娠期和哺乳期不同浓度DEHP暴露大鼠模型，研究母体DEHP暴露对甲状腺功能的影响，及对仔鼠海马和小脑神经发育、突触可塑性、学习记忆形成和精神运动功能的损伤，分析影响海马神经元轴突生长、树突及树突棘发育，调控小脑浦肯野细胞树突生长和分支以及颗粒细胞前体增殖的相关因子变化对仔鼠脑神经发育的调节作用，以阐明妊娠期和哺乳期母体邻苯二甲酸酯暴露通过改变甲状腺正常功能而影响子代神经发育，损害学习记忆形成和精神运动发育的机制。

邻苯二甲酸酯是一种内分泌干扰物，在工业生产与日常生活中应用广泛。妊娠期和哺乳期母体邻苯二甲酸酯暴露对子代神经系统的影响已引起大量关注，但相关实验研究仅见个别报道，其潜在危害效应及相关机制尚不清楚。本研究通过建立妊娠期及哺乳期母体不同浓度DEHP暴露动物模型，研究母体DEHP暴露对甲状腺功能的影响，及对仔鼠海马和小脑神经发育、突触可塑性、学习记忆形成和运动记忆功能的损伤，分析影响海马神经元树突及树突棘发育，调控小脑颗粒细胞前体增殖和凋亡的相关因子变化对仔鼠脑神经发育的调节作用，以阐明孕哺期母体邻苯二甲酸酯暴露改变甲状腺正常功能，影响子代神经发育，损害学习记忆形成和精神运动发育的机制。. 本研究通过动物实验发现，孕哺期母体暴露DEHP可损害仔鼠甲状腺滤泡上皮细胞超微结构，扰乱仔鼠甲状腺功能蛋白和碘化酶家族基因表达，造成仔鼠甲状腺功能紊乱。母体DEHP暴露可损伤雄性仔鼠CA1区锥体细胞树突生长，并通过下调RAC1信号通路扰乱雄性仔鼠神经元细胞骨架的形成，扰乱树突棘发育，从而影响突触形成，损伤长时程突触可塑性的诱导和维持。孕哺期母体DEHP暴露还可通过下调Shh信号通路减少雄性仔鼠小脑颗粒细胞前体增殖，导致运动记忆受损，并通过抑制PI3K/AKT信号通路诱导颗粒细胞过度凋亡，该性别差异与雄性仔鼠脑内雌激素和芳香化酶水平下降有关。此外，孕哺期母体DEHP暴露可加重仔鼠OVA诱导的过敏反应，DEHP的免疫佐剂效应可能与TSLP/TSLPR/IL-7R及其下游信号通路有关。人群调查显示，妊娠晚期妇女DEHP代谢产物水平与居住地，孕前BMI指数，本人文化程度，孕期铁或鱼油补充，住房3年内装修，居住区域，家用加湿器的使用等有一定的相关；孕妇体内DEHP代谢产物水平不同，其中性粒细胞百分比、淋巴细胞计数、尿素和胱抑素水平以及游离T3水平出现显著改变。. 综合动物及人群研究结果，本研究证实母体DEHP暴露可在一定程度上损伤子代甲状腺功能及神经发育，为进一步探明邻苯二甲酸酯的神经毒性提供了实验依据。

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