基于DFG-out型VEGFR/FGFR双重抑制剂的设计、合成及血管生成抑制活性的研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    21172265
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    60.0万
  • 负责人：
    孙丽萍
  • 依托单位：
    中国药科大学
  • 学科分类：
    B0706.药物化学生物学
  • 结题年份：
    2015
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2015-12-31

项目摘要

本课题以芳基脲和芳基酰胺取代的五元芳杂环并嘧啶类化合物为核心，结合计算机辅助药物合理设计手段，设计与合成全新结构的基于抗肿瘤血管生成的VEGFR/FGFR双重抑制剂，该类化合物对激酶采用DFG-out构象的作用模式，具有较好的选择性和抑制活性。本课题首次利用金属Cu催化的偶联-环合反应和过渡金属催化的芳杂环C-H活化直接芳基化反应构建芳杂环并嘧啶骨架，利用多样性导向原理，将芳氨基、双芳基脲及双芳基酰胺等多种活性基团引入芳杂环并嘧啶的母体骨架上，构建一个化合物库；通过酶活性筛选试验、体外HUVEC细胞的增殖、迁移、生成试验以及体内血管生成抑制试验，期望发现新型基于VEGFR和FGFR双靶点的肿瘤血管生成抑制剂。此项研究发展了新型生物活性杂环小分子的合成方法，同时将为新型的小分子抗肿瘤血管生成酪氨酸激酶抑制剂的设计提供思路，并最终为发现新型抗肿瘤药物研究奠定基础。

结项摘要

肿瘤的生长和转移依赖于其周围的新生血管生成，VEGF/FGF等血管生成因子在血管生成中具有重要的协同作用，目前基于VEGFR/FGFR等酪氨酸激酶抑制剂在抗肿瘤血管生成中具有重要优势。本项目以芳基脲和芳基酰胺取代的噁唑和噻唑并嘧啶类化合物为核心，设计与合成了全新结构的基于肿瘤血管生成的抑制剂。利用金属催化的偶联-环合反应和C-H 活化芳基化反应，发展了构建芳杂环并嘧啶骨架的新方法。利用多样性导向原理，将芳氨基、双芳基脲及双芳基酰胺等基团引入母体骨架，构建了一个基于噁唑并嘧啶和噻唑并嘧啶的化合物库,合成了130多个化合物；通过酶活性筛选试验、血管内皮细胞的迁移试验，血管生成试验、外血管生成研究（大鼠主动脉环试验）、小鼠体内抑瘤实验等活性筛选，发现了4个苗头分子，其中2个含有脲基侧链的噁唑并嘧啶分子表现出良好活性，具有较好的血管抑制作用，有望进行进一步深入活性研究，发展成为新型先导化合物及候选药物分子。本项研究发展了五元杂环并嘧啶分子的合成方法，为新型的小分子抗肿瘤血管生成的酪氨酸激酶抑制剂的设计提供了新思路。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（6）
专利数量（0）
Synthesis and Biological Evaluation of Novel Oxazolo[5,4-d]pyrimidines as Potent VEGFR-2 Inhibitors
作为有效 VEGFR-2 抑制剂的新型恶唑并[5,4-d]嘧啶的合成和生物学评价
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    Chem. & Biodiversity
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Xiu-Yun Wang;Juan Zhang;Qi-Dong You;Li-Ping Sun
  • 通讯作者：
    Li-Ping Sun
Research Progress towards Copper-Catalyzed Coupling Reactions for C-N Bonds and C-O Bonds
铜催化C-N键和C-O键偶联反应研究进展
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    CHINESE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY
  • 影响因子：
    1.9
  • 作者：
    Cheng Yijuan;Sun Liping
  • 通讯作者：
    Sun Liping
CPU-12, a novel synthesized oxazolo[5,4-d]pyrimidine derivative, showed superior anti-angiogenic activity
CPU-12是一种新型合成的恶唑并[5,4-d]嘧啶衍生物，具有优异的抗血管生成活性
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    J. Pharm. Sci.
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Yi-Juan Chen;Lawali Manzo;Li-Ping Sun;Yu Liu
  • 通讯作者：
    Yu Liu
铜催化C—N, C—O偶联反应的研究进展
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    有机化学
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    成宜娟;孙丽萍
  • 通讯作者：
    孙丽萍
"On water" direct Pd-catalysed C-H arylation of thiazolo[5,4-d]pyrimidine derivatives
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    Green Chemistry
  • 影响因子：
    9.8
  • 作者：
    Deng; Ya-Hui;Ma; Ting-Ting;Li; Yu-Yan;Sun; Li-Ping
  • 通讯作者：
    Li-Ping

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  • 通讯作者：
    孙丽萍

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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