G蛋白偶联受体调控乳腺癌细胞改造骨内微环境的分子机制研究

Cancer which happen bone metastasis will be seriously hazard to human health and has a very high morbidity and mortality. According to statistics, approximately 30% -70% of cancer patients developed bone metastasis. Numbers of evidences indicate that the main reason of bone metastasis and osteolysis are breast cancer cells educating bone microenvironment. G protein-coupled receptors (GPCRs) have received much attention in carcinogenesis and cancer metastasis. Besides, we have used bioinformatics methods to screen GPCRS in breast cancer and found LGR4 (leucine rich repeat containing G protein coupled receptor 4) expression profile is closely related to breast cancer metastasis and its prognosis. And our previous data in vitro and in vivo show LGR4 can upregulate the expression of IL-11 via PKA-cAMP signal pathway which mediating breast cancer metastasis and osteolysis. Therefore, we prepare to use different animal models of bone metastasis and osteolysis to focus on working out the molecular mechanism of breast cancer cell in educating bone microenvironment via LGR4 pathway. Our goal is to uncover the role of LGR4 in breast cancer bone metastasis as well as its signaling pathway which will provide the theoretical foundation for treating breast cancer bone metastasis.

骨转移癌是严重危害人类健康的疾病，具有非常高的致残率和死亡率。据统计，约有30%-70%癌症患者将发生骨转移。大量证据表明，癌细胞对骨内微环境的改造是造成骨转移和骨破坏的主要原因。在肿瘤发生和转移过程中，G蛋白偶联受体的作用倍受关注。本课题组前期采用生物信息学方法从乳腺癌患者的临床数据中筛选G蛋白偶联受体，发现LGR4的表达与乳腺癌患者骨转移和预后密切相关，并且通过左心室和胫骨内注射的动物模型证实了LGR4参与调控乳腺癌骨转移和骨破坏，进一步研究发现LGR4能通过PKA-cAMP信号途径调控乳腺癌细胞表达IL-11。为此，本项目将采用多种骨转移和骨破坏的动物和细胞模型，重点探讨LGR4参与调控乳腺癌骨转移及其对骨内微环境改造的分子机制，以期为乳腺癌骨转移的防治提供理论依据。

骨转移癌是严重危害人类健康的疾病，乳腺癌是最易发生骨转移的恶性肿瘤之一，约有30%-75%的中晚期患者发生骨转移。大量证据表明，癌细胞对骨内微环境的改造是造成骨转移和骨破坏的主要原因。依托本项目，课题组围绕乳腺癌等恶性肿瘤骨转移，骨巨细胞瘤以及骨质疏松等以破骨细胞过度活化为特征的一系列疾病展开研究，取得了一定进展。1. 课题组首先证明了LGR4的高表达与乳腺癌骨转移密切相关。高表达LGR4的乳腺癌细胞能促进对骨髓单核细胞的招募及分化。肿瘤细胞表达LGR4可以调控下游DKK1的分泌，从而在肿瘤转移前调节成骨细胞及破骨细胞的活性，改造骨微环境，最终促进肿瘤骨转移。2. 在对LGR4的深入研究中，我们不仅证实LGR4与乳腺癌骨转移密切相关，同时还发现其在乳腺癌肿瘤发生及肿瘤干性维持方面具有重要的调控作用。我们还首次发现LGR4是RANKL的一个新受体，在破骨细胞分化过程中与RANK竞争结合RANKL，抑制了经典RANK信号，为破骨细胞形成过程中的一种新型负反馈调节分子。3. 课题组围绕多种恶性肿瘤骨转移开展临床及基础研究，探究疾病特征，发展规律以及内外科综合治疗手段。4. 围绕骨巨细胞瘤及骨质疏松等疾病，深入研究病理状态下破骨细胞异常活化的病理生理特点，揭示疾病本质特征并开发针对性的精准药物治疗。在本项基金的支持下，课题组共发表高质量学术论文9篇，累计影响因子77分。

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