AngII介导的管球反馈环路在蛋白尿致肾小管间质炎症和纤维化形成中的作用研究

结题报告

项目介绍

AI项目解读

基本信息

批准号：
81130010
项目类别：
重点项目
资助金额：
240.0万
负责人：
刘必成
依托单位：
东南大学
学科分类：
H05.泌尿系统
结题年份：
2016
批准年份：
2011
项目状态：
已结题
起止时间：
2012-01-01 至2016-12-31

项目参与者：
马坤岭；张建东；吕林莉；陈平圣；汤日宁；郑栋；伍敏；倪海峰；潘明明；
关键词：
蛋白尿 RAS激活 VTGFL TIF 足细胞

项目摘要

肾小管间质纤维化（TIF）是慢性肾脏病（CKD）常见而重要的病理改变，与CKD预后密切相关。研究发现，蛋白尿可引起小管间质炎症，但其发生机制仍不清楚。我们前期研究表明，蛋白尿可诱导肾小管细胞RAS激活，促进TIF形成。本研究假说：蛋白尿通过激活RAS、促进小管细胞炎性体释放、巨噬细胞活化和足细胞损害等，形成恶性管球反馈环路（VTGFL），从而介导小管间质炎症反应和纤维化形成。研究将通过细胞培养（包括小管细胞、足细胞以及巨噬细胞和足细胞共培养等）、模式动物(包括蛋白负荷、AT1a基因敲除小鼠、阿霉素肾病等)和临床研究，探讨蛋白尿对肾脏局部RAS激活的影响；研究其对肾脏巨噬细胞分化和炎性体释放的影响及足细胞损害的机制；探讨ARB联合抗炎治疗对蛋白尿小鼠小管间质炎症和纤维化的影响。以阐明AngII介导的VTGFL在蛋白尿所致小管间质炎症和纤维化形成中的关键作用，为临床防治TIF提供新的理论依据。

结项摘要

肾小管间质纤维化（TIF）是慢性肾脏病（CKD）常见而重要的病理改变，与CKD预后密切相关。蛋白尿不仅是CKD的常见症状，还是引起肾小管间质炎症的重要原因。本项目旨在证实：蛋白尿通过激活RAS、促进小管细胞炎性体释放、巨噬细胞活化等，形成恶性管球反馈环路（VTGFL），从而介导小管间质炎症反应和纤维化形成。主要研究结果如下：1）发现白蛋白经Megalin/Cubilin-溶酶体途径进入小管上皮细胞，引起线粒体源性ROS生成增多及TLR2-MyD88-NFκB通路活化，从而激活小管上皮细胞模式识别受体（NLRP3，TLR2）启动小管间质炎症反应；2）AngII通过诱导小管上皮细胞线粒体功能障碍及内质网应激激活NLRP3炎性体，从而加重小管间质炎症；3）巨噬细胞TLR4-NF-Κb/Mincle/ Syk信号通路活化可维持巨噬细胞M1表型，促进小管间质炎症；4）尿液exosome核酸装配与肾脏病理密切相关；Exosome通过转移MCP-1 mRNA介导小管上皮细胞-巨噬细胞间对话，促进小管间质炎症形成；5）通过细胞和动物实验证实，新型免疫抑制剂FTY720、RAS阻断剂通过抑制蛋白尿引起的炎性体活化抑制小管间质炎症反应；抗纤维化药物吡非尼酮可抑制巨噬细胞浸润、改善线粒体功能，从而减轻蛋白尿肾损伤。本项目通过阐明蛋白尿诱导小管间质炎症的机制，证实VTGFL在慢性肾脏病发生和发展中的关键作用，为临床防止小管间质纤维化提供了理论依据。本项目已发表SCI论文34篇（累计影响因子108.533，4分以上11篇），出版专著《肾脏纤维化-基础与临床》。相关成果获国家科技进步二等奖1项（排名第3， 2016年）、教育部自然科学一等奖1项（排名第1，2013年）、中华医学科技一等奖（（排名第3，2015年）1项，获发明专利1项。