心肌细胞外泌体相关linc-ROR在通心络"逆向强化"保护微血管内皮减轻心肌缺血再灌注损伤中的核心作用和机制

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基本信息

  • 批准号：
    81874461
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    59.0万
  • 负责人：
    杨跃进
  • 依托单位：
    中国医学科学院阜外医院
  • 学科分类：
    H3108.中医内科学
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Myocardial ischemia/reperfusion injury (MIRI) has been the main obstacle to myocardial protection in the times of myocardial reperfusion therapy for acute myocardial infarction (AMI). Based on the series of previous studies from our lab, we consequently further hypothesized that, in addition to protecting the cardiomyocytes directly, Tongxinluo is capable of conferring further protection on endothelial cells (ECs) indirectly by promoting cardiomyocytes to secret exosomes carrying linc-ROR during ischemia/reperfusion and linc-ROR/miR-145/p70s6k1/eNOS pathway is supposed to be the underlying mechanism. To validate such a scientific hypothesis, in-vivo study will be performed in I/R model of SD rats, treated with Tongxinluo, the inhibitor preventing the release of exosomes GW4869, eNOS inhibitor L-NNA, MEK inhibitor PD98059, exosomes from cardiomyocytes after hypoxia/reoxygenation, exosomes from Tongxinluo-pretreated cardiomyocytes after hypoxia/reoxygenation, miR-145 inhibitor miR-145 antagomir, in-vivo conditional knockout of linc-ROR in cardiomyocytes and in-vivo conditional knockout of p70s6k1 in ECs. Pathological, immunohistological, and molecular biological methods will be used to unravel the role and mechanism of linc-ROR/miR-145/p70s6k1/eNOS pathway in protecting ECs further, and thereby mitigating MIRI. The outcomes of this study will offer scientific evidence for the central regulation mechanism and signaling pathway in the mitigation of MIRI injury by Tongxinluo. Additionally, it will be helpful for us to unravel the mechanism of MIRI, and develop and apply cardioprotective drugs in the clinical setting after revascularization of AMI. As our study is both original and innovative, it is of great scientific and clinical value.
在系列研究的基础上，我们进一步假设：“在‘心肌灌注单元’中，通心络在缺血再灌注时除能直接保护心肌细胞外，还可能通过心肌细胞外泌体中的linc-ROR这一核心因子调控miR-145/p70s6k1/eNOS通路‘强化’保护内皮细胞（‘民拥军’），是通心络‘逆向强化’保护心肌微血管内皮的结构和功能，从而减轻心肌再灌注损伤的核心机制。”拟以SD大鼠建立心肌I/R模型，以通心络、外泌体释放抑制剂GW4869、心肌细胞linc-ROR或内皮细胞p70s6k1条件性敲除等干预措施，以分子生物学和病理学等国际公认的方法，验证上述假设。研究结果有助于揭示通心络保护心肌缺血再灌注损伤的核心调控机制和信号通路；阐明心肌缺血再灌注损伤的机制，并为其防治提供全新策略。

结项摘要

急性心肌梗死（AMI）是危害中国人民健康的第一杀手。作为治疗AMI的首选方法，早期冠脉再灌注疗法虽然可使堵塞冠状动脉迅速再通，恢复心肌供血供氧，改善患者预后；但再灌注同时也可引起缺血再灌注损伤，导致患者预后不佳。另外，中国幅员辽阔以及地区医疗水平参差不齐，由于错过早期冠脉开通最佳时间而导致心肌大面积不可逆性损伤也使得患者预后严重恶化。针对上述问题，本课题组主要研究中药通心络减轻急性心肌梗死缺血再灌注损伤核心作用机制和主要信号通路。本项目发现，通心络在缺血再灌注时可通过心肌细胞外泌体中的linc-ROR这一核心因子调控miR-145/p70s6k1/eNOS通路‘强化’保护内皮细胞，是TXL保护心肌微血管内皮的结构和功能，从而减轻心肌再灌注损伤的核心机制。此外，发现TXL预处理MSCs（间充质干细胞）提高外泌体治疗急性心梗的疗效，机制为TXL预处理可提高MSCs来源外泌体中miR-146a-5p的表达水平，且通过miR-146a-5p/IRAK1/NF-κB p65通路保护心肌细胞。还比较了外泌体（Exo）和不同方式预处理的MSC联合移植治疗AMI的疗效，发现Exo联合静脉移植“低氧+TXL”预处理MSC能够显著增强MSC在心肌局部的归巢和存活，显著提高心梗后心功能、缩小梗死面积。相关成果目前共发表3篇SCI，获批2项发明专利，荣获一个国家科学技术进步一等奖。

项目成果

期刊论文数量（3）
专著数量（0）
科研奖励数量（1）
会议论文数量（0）
专利数量（2）
Tongxinluo-pretreated mesenchymal stem cells facilitate cardiac repair via exosomal transfer of miR-146a-5p targeting IRAK1/NF-κB p65 pathway.
通心络预处理的间充质干细胞通过靶向IRAK1/NF-κB p65通路的miR-146a-5p的外泌体转移促进心脏修复
  • DOI：
    10.1186/s13287-022-02969-y
  • 发表时间：
    2022-07-07
  • 期刊：
    Stem cell research & therapy
  • 影响因子：
    7.5
  • 作者：
  • 通讯作者：
Sequential transplantation of exosomes and mesenchymal stem cells pretreated with a combination of hypoxia and Tongxinluo efficiently facilitates cardiac repair.
缺氧和通心络联合预处理的外泌体和间充质干细胞的顺序移植有效促进心脏修复
  • DOI：
    10.1186/s13287-022-02736-z
  • 发表时间：
    2022-02-07
  • 期刊：
    Stem cell research & therapy
  • 影响因子：
    7.5
  • 作者：
    Xiong Y;Tang R;Xu J;Jiang W;Gong Z;Zhang L;Li X;Ning Y;Huang P;Xu J;Chen G;Jin C;Li X;Qian H;Yang Y
  • 通讯作者：
    Yang Y

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  • 通讯作者：
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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