血管生成素样蛋白-4在通心络保护内皮屏障减轻心肌缺血再灌注损伤中的核心作用和机制

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基本信息

  • 批准号：
    81573957
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    60.0万
  • 负责人：
    杨跃进
  • 依托单位：
    中国医学科学院阜外医院
  • 学科分类：
    H3108.中医内科学
  • 结题年份：
    2019
  • 批准年份：
    2015
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2016-01-01 至2019-12-31

项目摘要

Myocardial ischemia-reperfusion injury has been the main obstacle to myocardial protection in the times of myocardial reperfusion therapy for acute myocardial infarction (AMI). Our previous studies have demonstrated that the effect of Tongxinluo against myocardial no-reflow and reperfusion injury is associated with the protection of vascular endothelial function and structure, and angiopoietin-like 4 might be the central protector in cardiac protection of Tongxinluo. In this study, we therefore further hypothesized that, the effect of Tongxinluo against myocardial ischemia-reperfusion injury should be realized through ANGPTL4 by protecting endothelial barrier function, and PPAR-α/ANGPTL4/Integrin pathway-mediated protection of endothelial cell-matrix adhesive junctions should be the underlying mechanism in protecting endothelial tight junctions and adherens junctions. To testify this scientific hypothesis, in vivo study will be performed in I/R model of SD rats, treated with Tongxinluo, rhANGPT4, PPAR-a inhibitor MK886, angptl4 siRNA, and integrin siRNA. Pathological, immunohistological, and molecular biological methods will be utilized to study the role and mechanism of PPAR-α/ANGPTL4/Integrin pathway in protecting endothelial barrier function, and thereby in reducing myocardial ischemia-reperfusion injury, including myocardial inflammation, oxidative stress, mitochondrial injury, apoptosis, autophagy, and necrosis. The results of present study will be helpful for us to clarify the central mechanism of myocardial ischemia-reperfusion injury, and be helpful either for our future development and application of cardioprotection drugs in the clinical setting after revascularization of AMI. Our original study is groundbreaking because of its important scientific and clinical value.
在我们系列研究的基础上，进一步假设：“通心络减轻心肌缺血-再灌注损伤（I/R）的作用，主要是通过血管生成素样蛋白4（ANGPTL4）对内皮屏障的核心保护作用而实现，而PPAR-α/ANGPTL4/Integrin通路保护内皮细胞-基质间粘附连接，是保护内皮屏障功能的基础和核心机制”。拟以SD大鼠建立心肌I/R模型，以通心络、rhANGPTL4、PPAR-α抑制剂MK886、ANGPTL4基因siRNA和Integrin基因siRNA作为干预措施，以病理学、免疫组学和分子生物学等方法，研究ANGPTL4在通心络保护内皮屏障功能，及减轻再灌注后心肌炎症反应、氧化应激、心肌凋亡和坏死中的核心作用和机制。为揭示内皮屏障功能在心肌I/R损伤产生、及通心络对其保护中的共同核心机制和核心保护因子提供科学依据，也为心肌I/R损伤防治和新药研发提供全新策略。具有重大的科学价值、临床意义和突出的原创性。

结项摘要

急性心肌梗死（AMI）是危害中国人民健康的第一杀手。作为治疗AMI的首选方法，早期冠脉再灌注疗法虽然可使堵塞冠状动脉迅速再通，恢复心肌供血供氧，改善患者预后，但是冠脉大血管再通后仍然可因微血管痉挛、微栓子栓塞和/或微血栓形成及结构损伤或破坏至其堵塞导致心肌再灌注损伤和无复流，最终使患者预后恶化；与此同时，中国幅员辽阔以及地区医疗水平参差不齐，由于错过早期冠脉开通最佳时间而导致心肌大面积不可逆性损伤也使得患者预后严重恶化。针对上述问题，本课题组主要研究中药通心络减轻急性心肌梗死缺血再灌注损伤核心作用机制和主要信号通路。基于本课题组前期研究发现的通心络通过激活PKA/eNOS以及MERK/ERK信号通路保护心肌微血管内皮屏障减轻心肌缺血再灌注损伤，本课题最新研究证明非糖尿病瘦鼠和糖尿病鼠AMI再灌注后均致心肌再灌注损伤、心脏微血管内皮细胞凋亡及内皮屏障功能损伤，且糖尿病鼠损伤更重。胰岛素、Angptl4和TXL均能保护糖尿病鼠AMI再灌注后的心肌再灌注损伤、心脏微血管内皮细胞凋亡及内皮屏障功能损伤，且TXL的保护效果不亚于胰岛素和Angptl4。TXL能够保护糖尿病鼠AMI再灌注后的心肌再灌注损伤、心脏微血管内皮细胞凋亡及内皮屏障功能损伤；Angptl4可能是其核心保护物质。TXL对糖尿病再灌注心肌的保护作用与其通过PPARα通路上调Angptl4有关。此外，本课题证实通心络可以通过激活miRNA128-3p/p70s6k1信号通路和AMPK/mTOR信号通路直接保护再灌注心肌。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（1）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Exosomes: A Rising Star in Falling Hearts.
外泌体：失败之心的后起之秀
  • DOI：
    10.3389/fphys.2017.00494
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    Frontiers in physiology
  • 影响因子：
    4
  • 作者：
    Xu JY;Chen GH;Yang YJ
  • 通讯作者：
    Yang YJ
Tongxinluo modulates cytokine secretion by cardiac microvascular endothelial cells in ischemia/reperfusion injury.
通心络在缺血/再灌注损伤中调节心脏微血管内皮细胞的细胞因子分泌。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    American Journal of Translational Research
  • 影响因子：
    2.2
  • 作者：
    Cui Hehe;Li Na;Li Xiangdong;Qi Kang;Li Qing;Jin Chen;Wang Tianjie;Duan Lian;Jiang Leipei;Chen Guihao;Wang Zhigang;Wei Cong;Yang Yuejin
  • 通讯作者：
    Yang Yuejin
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外泌体：有望治疗缺血性心脏病？
  • DOI：
    10.1152/ajpheart.00213.2017
  • 发表时间：
    2017-09-01
  • 期刊：
    AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY-HEART AND CIRCULATORY PHYSIOLOGY
  • 影响因子：
    4.8
  • 作者：
    Chen, Gui-Hao;Xu, Jun;Yang, Yue-Jin
  • 通讯作者：
    Yang, Yue-Jin
Tongxinluo attenuates reperfusion injury in diabetic hearts by angiopoietin-like 4-mediated protection of endothelial barrier integrity via PPAR-α pathway.
通心络通过 PPAR-α 途径通过血管生成素样 4 介导的内皮屏障完整性保护减轻糖尿病心脏再灌注损伤
  • DOI：
    10.1371/journal.pone.0198403
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    PloS one
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Qi K;Li X;Geng Y;Cui H;Jin C;Wang P;Li Y;Yang Y
  • 通讯作者：
    Yang Y
Inhibition of miR-128-3p by Tongxinluo Protects Human Cardiomyocytes from Ischemia/reperfusion Injury via Upregulation of p70s6k1/p-p70s6k1.
通心络抑制 miR-128-3p 通过上调 p70s6k1/p-p70s6k1 保护人心肌细胞免受缺血/再灌注损伤
  • DOI：
    10.3389/fphar.2017.00775
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    Frontiers in pharmacology
  • 影响因子：
    5.6
  • 作者：
    Chen GH;Xu CS;Zhang J;Li Q;Cui HH;Li XD;Chang LP;Tang RJ;Xu JY;Tian XQ;Huang PS;Xu J;Jin C;Yang YJ
  • 通讯作者：
    Yang YJ

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  • 通讯作者：
    杨跃进

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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