具有缓释效能的高成骨生物学响应性薄层构建及生物学评价

New generation of metal implants requires its surface with both highly biological responses and highly efficient drug (growth factors or anti-inflammatory medicine) load-release. The drug loaded thin porous bioactive coating demonstrates usually a bust release behavior and leads to no biological and medical effects. The inconsistence is a crucial obstacle for the new generation implants. In this project, we propose a solution through the hybridization or drug loaded nano-particle assembly of the mineralized collagen thin porous coatings, based on considerations of two key parameters of saturated concentration (Cs) and tortuosity( τ) in a drug release kinetic principle, and our previous important result of a mineralized collagen thin porous coatings with good cytocompatibility. During conducting the project, the controlled preparations of hybridization or drug loaded nano-particle assembly of the mineralized collagen thin porous coatings, the release kinetic behaviors of the different resulting thin porous coatings, in vitro and in vivo evaluations of the optimized coatings are designed to perform. This study is sure of making a significant contribution to understanding and breakthrough of a porous coating capable of both highly biological responses and highly efficient drug (growth factors or anti-inflammatory medicine) load-release.

新一代金属骨植入体要求表面同时具有高成骨生物学响应性和高效药（生物因子或抗菌药物）承载-缓释性。由于表面改性层薄，高细胞响应需多孔微结构，致使承载的药以爆发式释放，无法有效实现生物学/医学效应。这矛盾成为形成新一代植入体的重大难题。本项目以药物释放动力学原理为理论基础，以"药物饱和度"（药物与涂层相互亲和性）和"涂层孔曲折度"（药物扩散路径）2个重要参数为切入点，以多孔薄层中微纳结构构建为调控手段，结合本课题组先期研究的矿化胶原多孔薄涂层具有高细胞相容性的优点，创新地提出在矿化胶原多孔薄涂层中，通过成分杂化和纳米载药颗粒组装等进行组成和结构上的调控，解决爆发式释放关键科学技术难题。为此将开展矿化胶原基涂层中组成杂化可控制备、纳米载药颗粒组装可控制备、涂层生物因子/抗菌药物的承载-缓释行为、涂层生物学评价等方面的研究。本研究为实现薄层生物因子/药有效承载和可控缓释的重大突破将会起着有效理论指

本项目基于“构建具有高效承载-缓释效能的生物响应性薄层”为学术思路，分别开展了1. 采用电化学沉积法在金属植入体表面构建以矿化胶原涂层为基础，通过成分杂化和纳米级生物活性承载物的引入对涂层进行组成和结构上的可控制备研究，涂层承载释放行为的研究，细胞响应性及抗菌性能的研究，表面矿化胶原涂层修饰的金属植入体动物实验评价研究。2. 以二氧化钛纳米棒薄膜为基础，通过引入生物玻璃对细胞所能响应的三维微环境进行调控的研究，涂层承载释放行为的研究，细胞响应性的研究。圆满地完成了预定研究任务。取得了如下研究进展和成果：.（1）掌握了金属植入体表面矿化胶原涂层的可控制备技术：揭示了矿化胶原电化学沉积的机制，建立了变电位电化学沉积法，实现了组分的有效调控，为药物和生长因子的个性化可控承载提供了基础。.（2）实现了矿化胶原涂层的承载性能和释放行为的优化：通过将嵌段共聚物、壳聚糖、改性壳聚糖（HACC）、BSA等具有生物活性的药物承载物复合于矿化胶原涂层之中，提高了涂层和药物的亲和性，增加了承载能力（~2.7倍），抑制了暴释行为（初期释放量减少~23%）， 14天的BMP-2累积释放量27%，实现了缓释效能。.（3）验证了表面矿化胶原修饰的金属植入体具有强骨整合能力：动物实验证明，具有缓释行为的BMP-2/矿化胶原涂层在第4周和第8周都表现出最高的新生骨密度，并且在第8周基本完成骨整合，拔出强度跟Ti基板相比在第4˙周，第8周分别提高48.92%和30.16%。说明本研究具有高效承载-缓释性能的矿化胶原涂层可以加速骨整合，为其临床应用提供了实践依据。.（4）拓展了TiO2纳米棒薄膜的高效承载-缓释能力；通过嵌入介孔生物玻璃，使薄膜对BMP承载量增加近3.3倍，持续释放时间从6天延长至25天。嵌入也优化了表面微纳结构，增强细胞与表面的相互作用, 强化细胞的BMP-2信号通路，从而加快细胞成骨分化进程。

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